Étude sur la chimioradiothérapie anlotinib plus chez des patients atteints d'un CPNPC localement avancé

Le cancer du poumon est le cancer le plus répandu, représentant 20 % des décès liés au cancer dans le monde. En 2015, environ 610 200 patients (22 % des décès liés au cancer) sont décédés d'un cancer du poumon. Le cancer du poumon non à petites cellules ((NSCLC)) représente 80 à 85 % des cancers du poumon. La plupart des patients sont des maladies localement avancées ou métastatiques au moment du diagnostic. Certaines tumeurs IIIA sont considérées comme résécables, mais de nombreuses tumeurs IIIA (avec un N2 plus grand) et IIIB (T4, tout NM0, tout TN3M0) ne sont pas considérées comme adaptées à la chirurgie.

Depuis les années 1990, la radiothérapie et la chimiothérapie simultanées ((CHRT)) sont devenues la pierre angulaire du (NSCLC) dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) localement avancé. À l'heure actuelle, il n'existe aucune preuve clinique des avantages en termes de survie de la radiothérapie synchrone associée à une thérapie ciblée par ITK pour le cancer du poumon non à petites cellules de stade Ⅲ A et de stade Ⅲ B non résécable. Cependant, une étude HELPER STUDY a été menée pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la perfusion intraveineuse continue combinée à un régime EP plus une radiothérapie concomitante dans le traitement du NSCLC de stade Ⅲ non résécable. La durée médiane de survie était de 34,7 mois et le taux de survie à 3 ans était de 47,7 %. La gélule d'anlotinib est une petite molécule inhibitrice de la tyrosine kinase multicible. Par rapport au bevacizumab, son traitement anti-tumoral présente trois avantages uniques : 1. L'inhibition de plusieurs cibles, telles que VEGFR, PDGFR, FGFR, c-Kit, etc., améliore l'efficacité contre une variété de tumeurs malignes, principalement dans les cas suivants trois aspects : premièrement, il vise plusieurs voies fatales des cellules tumorales elles-mêmes, à savoir la conduite des voies géniques. Scellez-les tous un par un; Deuxièmement, blocage du ciblage vasculaire : inhibition des récepteurs des cellules endothéliales vasculaires tels que VEGFR, PDGFR, FGFR, etc. Ces trois récepteurs tyrosine kinase et leurs ligands correspondants jouent un rôle important dans l'angiogenèse : le VEGF peut faire proliférer les cellules, le FGF et le PDGF rendent les cellules endothéliales vasculaires chimiotactiques au voisinage de la tumeur pour former une néovascularisation. Laissez les péricytes des vaisseaux sanguins être recouverts pour former une structure complète des vaisseaux sanguins; Enfin, il peut inhiber à la fois les cellules tumorales et l'angiogenèse tumorale : parce qu'en supprimant uniquement la croissance tumorale, les cellules tumorales sécrètent certains facteurs pour se sauver, entraînant une compensation dense du réseau vasculaire, de sorte que la tumeur est alimentée en sang. Va proliférer follement à nouveau, formant des tumeurs résistantes aux médicaments. deux.. Médicament oral, pratique et efficace : des études pharmacocinétiques sur le métabolisme de l'anlotinib in vivo ont montré que le pic de temps du médicament dans le sang est de 4 à 11 heures après administration, et la demi-vie est d'environ 90 heures. L'arrêt pendant une semaine pendant deux semaines peut maintenir la concentration sanguine de médicaments dans la fenêtre de traitement de manière stable, ce qui est sûr et efficace, plus tolérant, pratique à utiliser et peut améliorer la qualité de vie des patients. 3. Comparé à l'anticorps monoclonal macromoléculaire représenté par le bevacizumab, la demi-vie du médicament est plus courte, l'utilisation à long terme du TKI est plus petite, les effets secondaires correspondants sont moindres et l'incidence des événements indésirables est inférieure à celle du bevacizumab. Dans l'étude de phase II de l'erlotinib associé au bevazumab, l'incidence de l'hypertension de degré JO25567,3 ou supérieur atteignait 60 % et la tolérance des patients était relativement faible. Dans le test ALTER 0303, les effets indésirables courants dans le groupe anlotinib étaient la fatigue, l'hypertension, la toxicité cutanée, etc., mais l'incidence des EI, EIG de grade 1-2 était plus faible (15,3 %). Et la plupart d'entre eux peuvent être soulagés par un traitement ou une réduction symptomatique, et la sécurité du médicament est bonne. Cette étude était une étude clinique sur le traitement du CPNPC non résécable localement avancé avec du chlorhydrate d'anlotinib associé à une radiothérapie simultanée contenant du platine. Observer et évaluer l'innocuité et la tolérance du chlorhydrate d'anlotinib associé au cisplatine plus étoposide ou pemetrexed dans le traitement des patients atteints d'un CPNPC localement avancé. Déterminer la dose maximale tolérable de (MTD) et/ou la dose clinique recommandée de stade II (RP2D) et évaluer son efficacité préliminaire. Dans la première étape de cette étude, 12 patients atteints de NSCLC localement avancé ont été divisés en 3 groupes expérimentaux. Après avoir pris trois doses différentes d'anlotinib associées à une radiothérapie simultanée au platine, la toxicité à dose limitée a été observée et la dose maximale tolérable a été déterminée lors de la deuxième étape. 78 patients ont été recrutés selon RP2D, et les indices tels que ORR ont été évalués. Évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'anlotinib associé à une radiothérapie simultanée contenant du platine dans le traitement du NSCLC localement avancé.

1. Schéma d'administration : anlotinib (cycle de 21 jours, 2 semaines, 1 semaine). Groupe 1 : 8 mg po qd, Groupe 2 : 10 mg po qd, Groupe 3 : 12 mg po qd ;

   Chimiothérapie combinée :

   Cisplatine 50 mg 2, ivgt, D1, 8, 29, 36, étoposide 50 mg 2, ivgt, D1-5, 29-33 ; Ou PC : carboplatine AUC2, paclitaxel 45-50 mg 2 par semaine ; Cisplatine 25 mg 2, ivgt, J1-3, 22-24, pemetrexed ivgtt, 500 mg/m2, ivgtt, j1, j22 ; (carcinome non épidermoïde).

   Radiothérapie simultanée : radiothérapie externe 3D-CRT ou IMRT (60-66 Gy, 2,0 Gy/jour).

   L'effet curatif a été évalué après 6 semaines de radiothérapie et chimiothérapie simultanées associées à l'alotinib, puis l'efficacité de l'alotinib ou de la chimiothérapie a été maintenue jusqu'à la MP.

2. Indice d'observation.

   Principaux critères de jugement :

   Principaux critères de jugement de la phase I : dose maximale tolérée (MTD), dose limitée toxique (DLT).

   Principaux indicateurs de II : taux de rémission objectif (ORR). Indicateurs secondaires : taux de contrôle de la maladie (DCR), survie sans progression (PFS).

3. Cycle d'administration : les patients en rémission complète de (RC), en rémission partielle de (PR) et stables (SD) ont continué à donner des médicaments jusqu'à la progression de la maladie (PD), une toxicité intolérable ou les patients ont demandé l'arrêt ou la progression de (PD).
4. Évaluation et analyse de l'efficacité : l'évaluation de l'efficacité est effectuée tous les deux cycles (le délai est basé sur le nombre de jours civils et n'est pas affecté par le retrait du médicament), et le délai d'évaluation est de 7 jours après la fin du cycle (sauf les jours fériés ). La tomodensitométrie doit être effectuée dans l'évaluation (l'évaluation par tomodensitométrie est recommandée tous les deux cycles et l'évaluation par TEP-TDM est effectuée une fois par an). Les techniques d'imagerie utilisées pour l'évaluation d'un même patient doivent être les mêmes et toutes les données d'imagerie doivent être conservées.5. Traitement des éventuels effets toxiques et secondaires du chlorhydrate d'anlotinib.

Les résultats du test de phase I de tolérance à l'anlotinib en monothérapie ont montré que les principaux effets indésirables associés au chlorhydrate d'alrotinib étaient le syndrome mains-pieds, l'hypertension, l'albuminurie, la diarrhée, les saignements gastro-intestinaux, la thrombocytopénie et l'albuminurie, l'hyperlipidémie. Hyperglycémie et ainsi de suite.

5.1 Syndrome main-pied (syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire)). Le syndrome des mains et des pieds est une sensation paume-pied terne ou un membre devient rouge, une gêne évidente, un gonflement, des picotements, une pression ou une performance de la zone de stress est plus évidente. Les patients atteints de tumeur peuvent survenir pendant la chimiothérapie ou la thérapie moléculaire ciblée. Le grade 1 a montré des changements cutanés légers indolores ou une dermatite (comme un érythème, un œdème, une hyperkératose), le grade 2 a montré des changements cutanés douloureux (comme une exfoliation, des cloques, des saignements, un gonflement, une kératose excessive). Affecter les activités de la vie quotidienne de l'outil ; Le grade 3 a montré des changements cutanés sévères (exfoliation, cloques, saignements, œdème, hyperkératose) avec douleur et affectant les activités personnelles de la vie quotidienne.

Pour les patients présentant une toxicité de grade 1, un traitement de soutien n'est souvent pas nécessaire. Les patients toxiques de grade 2 ou plus envisagent le traitement de soutien symptomatique suivant : notamment : renforcer les soins de la peau, garder la peau propre, éviter les infections secondaires, éviter les pressions ou les frottements ; Utiliser des crèmes ou lubrifiants hydratants, des lotions ou lubrifiants topiques contenant de l'urée et des corticoïdes, et des traitements locaux antifongiques ou antibiotiques si nécessaire.

5.2 Hypertension. La pression artérielle doit être surveillée quotidiennement pendant les 6 premières semaines de cette étude. S'il y a une augmentation de la pression artérielle, il est nécessaire de communiquer activement avec le médecin. Lorsque la pression artérielle augmente, le traitement antihypertenseur conventionnel peut être contrôlé. Pour les augmentations incontrôlables de la pression artérielle, elles peuvent également être atténuées en réduisant la quantité de médicaments ciblés ou en les arrêtant.

Suggestions sur la stadification et le traitement de routine de l'hypertension.

L'hypertension se réfère à une augmentation pathologique de la pression artérielle, qui est mesurée à plusieurs reprises au-delà de 140/90 mmHg. Niveau de gravité :

Grade 1 : préhypertension (pression artérielle systolique 120-139, pression artérielle diastolique 80-89 mmHg) il n'y a pas d'indication d'antihypertenseurs, seule la pression artérielle est surveillée. Grade 2 : premier stade de l'hypertension (pression artérielle systolique 140159mmHg, pression artérielle diastolique 90-99mmHg), nécessité d'une intervention médicale, répétée ou prolongée (supérieure ou égale à 24 heures), augmentation de la pression artérielle systolique symptomatique de plus de 20mmHg ou la plage normale précédente a augmenté de plus de 140 mmHg ; La pression artérielle doit être surveillée avec un traitement médicamenteux unique, et la plupart d'entre eux utilisent des diurétiques thiazidiques, mais envisagent également un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACEI), un inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine Ⅱ (ARB), un inhibiteur des récepteurs β et un inhibiteur calcique. Stade 3 : hypertension de stade II (pression artérielle systolique supérieure ou égale à 160 mm Hg et pression artérielle diastolique supérieure ou égale à 100 mm Hg) ; nécessite une intervention médicale; nécessite une variété de médicaments, généralement des diurétiques thiazidiques et des IECA ou des bêta-bloquants ou des inhibiteurs calciques. Niveau 4 : mettant la vie en danger (par ex. hypertension maligne, lésions nerveuses transitoires ou persistantes, crise d'hypertension); nécessite un traitement d'urgence. À l'heure actuelle, il n'y a pas de classification unifiée au pays et à l'étranger. Récemment, il a été divisé en deux types du point de vue du traitement clinique.

Les principaux résultats sont les suivants : (1) urgence hypertensive (Urgences hypertension), pression diastolique > 120 mmHg, est associée à des lésions aiguës ou progressives des organes cibles, telles qu'infarctus cérébral, hémorragie intracrânienne ou sous-arachnoïdienne, encéphalopathie hypertensive, etc. Parmi eux, l'hypertension artérielle progressive ou rapide basée sur l'hypertension essentielle chronique était la plus fréquente (environ 40 % à 50 %).

(2) (Urgences hypertendues), la pression artérielle diastolique > 120 mmHg en urgence hypertensive n'était pas accompagnée ou seulement de légères lésions organiques.

Le nitroprussiate de sodium ou la nifédipine ont été utilisés pour réduire rapidement la pression artérielle, le diazépam et le phénobarbital ont été utilisés pour arrêter les convulsions, le furosémide et le mannitol ont été déshydratés, l'excrétion de sodium et la pression intracrânienne ont été réduites.

En cas de crise d'hypertension, le patient doit arrêter de prendre le médicament et se retirer de cette étude clinique.

5.3 traitement de la diarrhée. Les patients atteints de diarrhée de grade 1 ou 2 peuvent recevoir un traitement de soutien, tel que l'apparition la plus précoce de Lopebutylamine (comme l'administration orale de 4 mg, puis de 2 mg par voie orale toutes les 2 heures jusqu'à ce que la diarrhée soit soulagée).

5.4 Prise en charge de l'hémorragie du tube digestif. Les saignements gastro-intestinaux, y compris le sang occulte dans les selles (+ +), l'hématémèse ou les selles sanglantes, doivent être traités activement. Les patients présentant une hémorragie gastro-intestinale haute doivent jeûner, arrêter l'acide, protéger la muqueuse gastrique, arrêter les saignements (acide cyclique hémostatique, hémostase debout, etc.), transfusion et traitement d'appoint, et l'octréotide peut être utilisé si nécessaire. Les patients présentant des saignements gastro-intestinaux inférieurs doivent recevoir une hémostase, une transfusion sanguine et un traitement de soutien, etc. ; si le saignement est incontrôlable, une assistance chirurgicale doit être demandée.

5.5 suggestions pour le traitement de l'albuminurie. Pendant toute la durée du traitement, la protéinurie a été étroitement surveillée chez tous les patients, et la détermination des protéines urinaires sur 24 heures doit être effectuée chez ceux ayant des antécédents d'hypertension et deux fois consécutives de protéines urinaires ≥ + +.

Après la survenue d'une albuminurie, les principes d'adaptation posologique sont les suivants : les protéines urinaires + ou < 3g/24h continuent à être administrées selon le schéma et le traitement symptomatique ; Si l'albuminurie ≥ 3G pendant 24 heures, l'administration a été suspendue et traitée de manière symptomatique jusqu'à ce que la protéine urinaire < 3g/24h ait abaissé un niveau de dose et ait continué à être administrée. Si la dose est réduite, la seconde apparition de protéines urinaires ≥ 3g 24h, peut être restaurée à < 3g/24h puis réduite d'un niveau de dose de traitement. Cependant, si la troisième occurrence de protéines urinaires ≥ 3g 24h, le test serait interrompu.

Si une protéinurie de 4 degrés (syndrome néphrotique) survient, le médicament sera définitivement arrêté et retiré de cette étude clinique.

5.6 Prise en charge de l'hyperlipidémie et de l'hyperglycémie. L'état avant le traitement et les habitudes alimentaires des patients atteints d'hyperlipidémie doivent être pris en compte. En plus du régime alimentaire, hypercholestérolémie de grade 2 ou plus (≥ 7,75 mmol/L), ou hypertriglycéridémie de grade 2 ou plus (≥ 2,5 fois la limite supérieure normale), inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (atorvastatine, etc.) ou hypolipidémiants appropriés des médicaments doivent être utilisés.

Ajustement posologique du chlorhydrate d'anlotinib. En cas de toxicité liée au médicament, la toxicité a été graduée selon le NCI CTCAE (version 4.0).