Studie av Anlotinib Plus kjemoradioterapi hos pasienter med lokalt avansert NSCLC

Lungekreft er den vanligste kreften, og står for 20 % av kreftrelaterte dødsfall over hele verden. I 2015 døde anslagsvis 610 200 pasienter (22 prosent av kreftrelaterte dødsfall) av lungekreft. Ikke-småcellet lungekreft ((NSCLC)) står for 80 % til 85 % av lungekreft. De fleste pasienter er lokalt avanserte eller metastatiske sykdommer på diagnosetidspunktet. Noen IIIA-svulster anses som resektable, men mange IIIA (med større N2) og IIIB (T4, enhver NM0, enhver TN3M0) anses ikke som egnet for kirurgi.

Siden 1990-tallet har samtidig strålebehandling og kjemoterapi ((CHRT)) blitt hjørnesteinen i (NSCLC) ved lokalt avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). For tiden er det ingen kliniske bevis på overlevelsesfordeler ved synkron strålebehandling pluss TKI-målrettet terapi for ikke-småcellet lungekreft i stadium Ⅲ A og stadium Ⅲ B. En HELPER STUDY-studie ble imidlertid utført for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til kontinuerlig intravenøs infusjon kombinert med EP-regime pluss samtidig strålebehandling ved behandling av ikke-opererbar stadium Ⅲ NSCLC. Median overlevelsestid var 34,7 måneder og 3-års overlevelse var 47,7 %. anlotinib kapsel er en liten molekyl multi-target tyrosinkinasehemmer. Sammenlignet med bevacizumab har antitumorterapien tre unike fordeler: 1. Hemming av flere mål, som VEGFR, PDGFR, FGFR, c-Kit, etc., forbedrer effektiviteten mot en rekke ondartede svulster, hovedsakelig i følgende tre aspekter: For det første er det rettet mot flere dødelige veier for selve tumorcellene, nemlig å drive genveier. Forsegl dem alle én etter én; For det andre, blokkering av vaskulær målretting: hemming av vaskulære endotelcellereseptorer som VEGFR, PDGFR, FGFR og så videre. Disse tre tyrosinkinasereseptorene og deres tilsvarende ligander spiller en viktig rolle i angiogenese: VEGF kan proliferere celler, FGF og PDGF gjør vaskulære endotelceller kjemotaktiske i nærheten av svulsten for å danne neovaskularisering. La pericyttene i blodårene dekkes for å danne en fullstendig struktur av blodårene; Til slutt kan det hemme både tumorceller og tumorangiogenese: fordi tumorceller bare undertrykker tumorvekst, skiller ut noen faktorer for å redde seg selv, noe som resulterer i tett kompensasjon for det vaskulære nettverket, slik at svulsten forsynes med blod. Vil vanvittig spre seg igjen, og danne medisinresistente svulster. to.. Oralt medikament, praktisk og effektivt: farmakokinetiske studier på metabolismen av anlotinib in vivo har funnet at topptiden for legemidlet i blod er 4 til 11 timer etter administrering, og halveringstiden er omtrent 90 timer. Å stoppe i en uke i to uker kan holde blodmedisinkonsentrasjonen i behandlingsvinduet stabilt, noe som er trygt og effektivt, mer tolerant, praktisk å bruke og kan forbedre pasientens livskvalitet. 3. Sammenlignet med det makromolekylære monoklonale antistoffet representert av bevacizumab, er halveringstiden for legemidlet kortere, langtidsbruken av TKI er mindre, de tilsvarende bivirkningene er mindre, og forekomsten av uønskede hendelser er lavere enn det av bevacizumab. I II-fasestudien med erlotinib kombinert med bevazumab var forekomsten av hypertensjon med JO25567,3 grad eller høyere så høy som 60 %, og pasientenes toleranse var relativt dårlig. I ALTER 0303-testen var de vanlige bivirkningene i anlotinibgruppen tretthet, hypertensjon, hudtoksisitet og så videre, men forekomsten av grad 1-2 AE,SAE var lavere (15,3%). Og de fleste av dem kan lindres ved symptomatisk behandling eller reduksjon, og sikkerheten til stoffet er god. Denne studien var en klinisk studie på behandling av lokalt avansert ikke-opererbar NSCLC med anlotinibhydroklorid kombinert med platinaholdig samtidig strålebehandling. For å observere og evaluere sikkerheten og toleransen til anlotinibhydroklorid kombinert med cisplatin pluss etoposid eller pemetrexed ved behandling av lokalt avanserte NSCLC-pasienter. For å bestemme den maksimale tolerable dosen av (MTD) og/eller stadium II klinisk anbefalt dose (RP2D) og evaluere dens foreløpige effekt. I den første fasen av denne studien ble 12 pasienter med lokalt avansert NSCLC delt inn i 3 eksperimentelle grupper. Etter å ha tatt tre forskjellige doser av anlotinib kombinert med platina samtidig strålebehandling, ble den dosebegrensede toksisiteten observert, og den maksimale tolerable dosen ble bestemt i andre fase. 78 pasienter ble registrert i henhold til RP2D, og ​​indeksene som ORR ble evaluert. For å evaluere sikkerheten og effekten av anlotinib kombinert med platinaholdig samtidig strålebehandling ved behandling av lokalt avansert NSCLC.

1. Administrasjonsregime: anlotinib (21 dager som syklus, 2 uker, 1 uke). Gruppe 1: 8mg po qd, Gruppe 2: 10mg po qd, Gruppe 3: 12mg po qd;

   Kombinert kjemoterapi:

   Cisplatin 50 mg 2, ivgt, D1, 8, 29, 36, etoposid 50 mg 2, ivgt, D1-5, 29-33; Eller PC: karboplatin AUC2, paklitaksel 45-50 mg 2 per uke; Cisplatin 25 mg 2, ivgt, D1-3, 22-24, pemetrexed ivgtt, 500 mg/m2, ivgtt, d1, d22; (ikke-plateepitelkarsinom).

   Samtidig strålebehandling: 3D-CRT eller IMRT ekstern strålebehandling (60-66 Gy, 2,0 Gy/dag).

   Den kurative effekten ble evaluert etter 6 uker med samtidig strålebehandling og kjemoterapi kombinert med alotinib, og deretter ble effekten av alotinib eller kjemoterapi opprettholdt frem til PD.

2. Observasjonsindeks.

   Hovedresultatmål:

   Fase I hovedresultatmål: maksimal tolerert dose (MTD), dose begrenset toksisk (DLT).

   Hovedindikatorer for II: objektiv remisjonsrate (ORR). Sekundære indikatorer: sykdomskontrollrate (DCR), progresjonsfri overlevelse (PFS).

3. Administrasjonssyklus: pasienter med fullstendig remisjon av (CR), delvis remisjon av (PR) og stabil (SD) fortsatte å gi legemidler inntil sykdomsprogresjon (PD), utålelig toksisitet eller pasienter ba om seponering eller progresjon av (PD).
4. Effektevaluering og analyse: effektivitetsevaluering utføres annenhver syklus (tiden er basert på antall kalenderdager og påvirkes ikke av medikamentabstinens), og evalueringstiden er innen 7 dager etter slutten av syklusen (unntatt lovbestemte helligdager) ). CT bør utføres i evalueringen (CT-evaluering anbefales annenhver syklus og PET-CT-evaluering utføres en gang i året). Bildeteknikkene som brukes i evalueringen av samme pasient bør være de samme, og alle bildedata bør beholdes.5. Behandling av mulige toksiske effekter og bivirkninger av anlotinibhydroklorid.

Resultatene av fase I anlotinib monoterapi toleransetest viste at de viktigste bivirkningene assosiert med alrotinib hydroklorid var hånd- og fotsyndrom, hypertensjon, albuminuri, diaré, gastrointestinal blødning, trombocytopeni og albuminuri, hyperlipidemi. Hyperglykemi og så videre.

5.1 hånd- og fotsyndrom (Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom)). Hånd- og fotsyndrom er en følelse av en kjedelig håndflate-fot eller at lemmer blir røde, tydelig ubehag, hevelse, prikking, trykk eller ytelse i stressområdet er tydeligere. Tumorpasienter kan oppstå under kjemoterapi eller molekylær målrettet terapi. Grad 1 viste smertefrie milde hudforandringer eller dermatitt (som erytem, ​​ødem, hyperkeratose), grad 2 viste smertefulle hudforandringer (som eksfoliering, blemmer, blødninger, hevelse, overdreven keratose). Påvirke verktøyets daglige aktiviteter; Grad 3 viste alvorlige hudforandringer (eksfoliering, blemmer, blødninger, ødem, hyperkeratose) med smerte og påvirket personlige aktiviteter i dagliglivet.

For pasienter med grad 1 toksisitet er det ofte ikke behov for støttebehandling, grad 2 eller høyere toksiske pasienter vurderer følgende symptomatisk støttebehandling: inkludert: styrke hudpleie, holde huden ren, unngå sekundær infeksjon, unngå trykk eller friksjon; Bruk fuktighetsgivende kremer eller smøremidler, aktuelle lotioner eller smøremidler som inneholder urea og kortikosteroider, og lokale soppdrepende eller antibiotikabehandlinger om nødvendig.

5.2 Hypertensjon. Blodtrykket bør overvåkes daglig de første 6 ukene av denne studien. Hvis det er en økning i blodtrykket, er det nødvendig å aktivt kommunisere med legen. Når blodtrykket stiger, kan konvensjonell antihypertensiv behandling kontrolleres. For ukontrollerbare økninger i blodtrykket kan de også lindres ved å redusere mengden målrettede medisiner eller stoppe dem.

Forslag til iscenesettelse og rutinebehandling av hypertensjon.

Hypertensjon refererer til en patologisk økning i blodtrykket, som gjentatte ganger måles over og over 140/90 mmHg. Alvorlighetsgrad:

Grad 1: prehypertensjon (systolisk blodtrykk 120-139, diastolisk blodtrykk 80-89 mmHg) det er ingen indikasjon på antihypertensiva, kun blodtrykket overvåkes. Grad 2: første stadium av hypertensjon (systolisk blodtrykk 140 159 mmHg, diastolisk blodtrykk 90-99 mmHg), behov for medisinsk intervensjon, gjentatt eller varig (større enn eller lik 24 timer), symptomatisk systolisk blodtrykk økte mer enn 20 mmHg eller det forrige normalområdet økte mer enn 140 mmHg; Blodtrykket må overvåkes med enkeltmedisinsk behandling, og de fleste av dem bruker tiaziddiuretika, men vurderer også angiotensinkonverterende enzymhemmer (ACEI), angiotensin Ⅱ reseptorblokker (ARB), β-reseptorblokker og kalsiumkanalblokker. Stadium 3: stadium II hypertensjon (systolisk blodtrykk større enn eller lik 160 mm Hg og diastolisk blodtrykk større enn eller lik 100 mmHg); krever medisinsk intervensjon; krever en rekke medikamenter, vanligvis tiaziddiuretika og ACEI eller betablokkere eller kalsiumkanalblokkere. Nivå 4: livstruende (f.eks. ondartet hypertensjon, forbigående eller vedvarende nerveskade, hypertensjonskrise); krever akuttbehandling. For tiden er det ingen enhetlig klassifisering i inn- og utland. Nylig har det blitt delt inn i to typer fra synspunkt av klinisk behandling.

Hovedresultatene er som følger: (1) hypertensiv nødsituasjon (hypertensjonsnød), diastolisk trykk > 120 mmHg, er assosiert med akutt eller progressiv målorganskade, slik som hjerneinfarkt, intrakraniell eller subaraknoidal blødning, hypertensiv encefalopati, etc. Blant dem var progressiv eller rask hypertensjon basert på kronisk essensiell hypertensjon den vanligste (omtrent 40 % til 50 %).

(2) (hypertensjon haster), diastolisk blodtrykk > 120 mmHg i hypertensiv nødsituasjon ble ikke ledsaget av eller bare liten organskade.

Natriumnitroprussid eller nifedipin ble brukt for å redusere blodtrykket raskt, diazepam og fenobarbital ble brukt for å stoppe kramper, furosemid og mannitol ble dehydrert, natriumutskillelse og intrakranielt trykk ble redusert.

Ved hypertensjonskrise bør pasienten slutte å ta stoffet og trekke seg fra denne kliniske studien.

5.3 behandling av diaré. Pasienter med grad 1 eller 2 diaré kan gis støttende behandling, slik som den tidligste debuten av Lopebutylamin (som oral administrering av 4 mg, og deretter oral 2 mg hver 2. time til diaréen er lindret).

5.4 Behandling av blødning i fordøyelseskanalen. Gastrointestinal blødning, inkludert fekalt okkult blod (++), hematemese eller blodig avføring, bør behandles aktivt. Pasienter med øvre gastrointestinal blødning bør faste, stoppe syre, beskytte mageslimhinnen, stoppe blødninger (hemostatisk syklisk syre, stående hemostase, etc.), transfusjon og støttebehandling, og oktreotid kan brukes om nødvendig. Pasienter med nedre gastrointestinal blødning bør gis hemostase, blodoverføring og støttebehandling osv.; hvis blødningen er ukontrollerbar, bør kirurgisk assistanse bes om.

5.5 forslag til behandling av albuminuri. I løpet av hele behandlingsperioden ble proteinuri overvåket nøye hos alle pasienter, og 24-timers urinproteinbestemmelse bør utføres hos personer med hypertensjon i anamnesen og to påfølgende ganger med urinprotein ≥++.

Etter forekomsten av albuminuri er prinsippene for dosejustering som følger: urinprotein + eller < 3g/24t fortsetter å gis i henhold til planen og symptomatisk behandling; Hvis albuminuri ≥ 3G i 24 timer, ble administreringen suspendert og behandlet symptomatisk inntil urinproteinet < 3g/24 timer senket et dosenivå og fortsatte å administreres. Hvis dosen reduseres, kan den andre forekomsten av urinprotein ≥ 3 g 24 timer gjenopprettes til < 3 g/24 timer og deretter reduseres med ett dosenivå av behandlingen. Men hvis den tredje forekomsten av urinprotein ≥ 3g 24 timer, vil testen bli avsluttet.

Hvis 4 graders proteinuri (nefrotisk syndrom) oppstår, vil legemidlet seponeres permanent og trekkes tilbake fra denne kliniske studien.

5.6 Behandling av hyperlipidemi og hyperglykemi. Førbehandlingstilstanden og spisevanene til pasienter med hyperlipidemi bør tas i betraktning. I tillegg til kosthold, grad 2 eller høyere hyperkolesterolemi (≥ 7,75 mmol/L), eller grad 2 eller høyere hypertriglyseridemi (≥ 2,5 ganger normal øvre grense), HMG-CoA reduktasehemmere (atorvastatin, etc.) eller passende lipidsenkende narkotika skal brukes.

Dosejustering av anlotinibhydroklorid. Ved legemiddelrelatert toksisitet ble toksisiteten gradert i henhold til NCI CTCAE (versjon 4.0).