Estudio de anlotinib más quimiorradioterapia en pacientes con NSCLC localmente avanzado

El cáncer de pulmón es el cáncer más común y representa el 20% de las muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo. En 2015, aproximadamente 610 200 pacientes (22 % de las muertes relacionadas con el cáncer) murieron de cáncer de pulmón. El cáncer de pulmón de células no pequeñas ((NSCLC)) representa del 80% al 85% del cáncer de pulmón. La mayoría de los pacientes presentan enfermedades localmente avanzadas o metastásicas en el momento del diagnóstico. Algunos tumores IIIA se consideran resecables, pero muchos IIIA (con N2 más grande) y IIIB (T4, cualquier NM0, cualquier TN3M0) no se consideran aptos para la cirugía.

Desde la década de 1990, la radioterapia y la quimioterapia simultáneas ((CHRT)) se han convertido en la piedra angular del (NSCLC) en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) localmente avanzado. En la actualidad, no hay evidencia clínica de los beneficios de supervivencia de la radioterapia sincrónica más la terapia dirigida con TKI para el cáncer de pulmón de células no pequeñas no resecable en estadio Ⅲ A y estadio Ⅲ B. Sin embargo, se realizó un estudio HELPER STUDY para evaluar la eficacia y la seguridad de la infusión intravenosa continua combinada con el régimen EP más radioterapia concurrente en el tratamiento del NSCLC en estadio Ⅲ no resecable. El tiempo medio de supervivencia fue de 34,7 meses y la tasa de supervivencia a 3 años fue del 47,7 %. La cápsula de anlotinib es un inhibidor de la tirosina quinasa multidiana de molécula pequeña. En comparación con bevacizumab, su terapia antitumoral tiene tres ventajas únicas: 1. La inhibición de múltiples dianas, como VEGFR, PDGFR, FGFR, c-Kit, etc., mejora la eficacia contra una variedad de tumores malignos, principalmente en los siguientes tres aspectos: en primer lugar, está dirigido a varias vías fatales de las propias células tumorales, a saber, las vías de los genes impulsores. Séllalos a todos uno por uno; En segundo lugar, bloquear la orientación vascular: inhibición de los receptores de células endoteliales vasculares como VEGFR, PDGFR, FGFR, etc. Estos tres receptores de tirosina quinasa y sus ligandos correspondientes desempeñan un papel importante en la angiogénesis: VEGF puede hacer que las células proliferen, FGF y PDGF hacen que las células endoteliales vasculares sean quimiotácticas en la vecindad del tumor para formar neovascularización. Deje que los pericitos de los vasos sanguíneos se cubran para formar una estructura completa de los vasos sanguíneos; Finalmente, puede inhibir tanto las células tumorales como la angiogénesis tumoral: debido a que solo suprime el crecimiento tumoral, las células tumorales secretan algunos factores para salvarse, lo que resulta en una compensación densa para la red vascular, de modo que el tumor se abastece de sangre. Volverá a proliferar locamente, formando tumores resistentes a los medicamentos. dos.. Medicamento oral, conveniente y eficaz: los estudios farmacocinéticos sobre el metabolismo de anlotinib in vivo han encontrado que el tiempo máximo del fármaco en sangre es de 4 a 11 horas después de la administración, y la vida media es de aproximadamente 90 horas. Detenerse durante una semana durante dos semanas puede mantener estable la concentración del fármaco en sangre en la ventana de tratamiento, lo que es seguro y eficaz, más tolerante, cómodo de usar y puede mejorar la calidad de vida de los pacientes. 3. En comparación con el anticuerpo monoclonal macromolecular representado por bevacizumab, la vida media del fármaco es más corta, el uso a largo plazo de TKI es más pequeño, los efectos secundarios correspondientes son menores y la incidencia de eventos adversos es menor que eso de bevacizumab. En el estudio de fase II de erlotinib combinado con bevazumab, la incidencia de hipertensión con grado JO25567,3 o superior llegó al 60% y la tolerancia de los pacientes fue relativamente baja. En la prueba ALTER 0303, las reacciones adversas comunes en el grupo de anlotinib fueron fatiga, hipertensión, toxicidad cutánea, etc., pero la incidencia de EA, SAE de grado 1-2 fue menor (15,3 %). Y la mayoría de ellos pueden aliviarse mediante tratamiento sintomático o reducción, y la seguridad del fármaco es buena. Este estudio fue un estudio clínico sobre el tratamiento del NSCLC no resecable localmente avanzado con clorhidrato de anlotinib combinado con radioterapia simultánea que contiene platino. Observar y evaluar la seguridad y tolerancia del clorhidrato de anlotinib combinado con cisplatino más etopósido o pemetrexed en el tratamiento de pacientes con CPNM localmente avanzado. Determinar la dosis máxima tolerable de (DMT) y/o dosis clínica recomendada estadio II (RP2D) y evaluar su eficacia preliminar. En la primera etapa de este estudio, 12 pacientes con NSCLC localmente avanzado se dividieron en 3 grupos experimentales. Después de tomar tres dosis diferentes de anlotinib combinadas con radioterapia simultánea con platino, se observó la toxicidad limitada por dosis y se determinó la dosis máxima tolerable en la segunda etapa. Se enrolaron 78 pacientes según RP2D, y se evaluaron índices como ORR. Evaluar la seguridad y eficacia de anlotinib combinado con radioterapia simultánea que contiene platino en el tratamiento del CPNM localmente avanzado.

1. Régimen de administración: anlotinib (21 días como ciclo, 2 semanas, 1 semana). Grupo 1: 8 mg por vía oral una vez al día, Grupo 2: 10 mg por vía oral una vez al día, Grupo 3: 12 mg por vía oral una vez al día;

   Quimioterapia combinada:

   Cisplatino 50 mg 2, ivgt, D1, 8, 29, 36, etopósido 50 mg 2, ivgt, D1-5, 29-33; O PC: carboplatino AUC2, paclitaxel 45-50 mg 2 por semana; Cisplatino 25 mg 2, ivgt, D1-3, 22-24, pemetrexed ivgtt, 500 mg/m2,ivgtt, d1, d22; (carcinoma de células no escamosas).

   Radioterapia simultánea: Radioterapia externa 3D-CRT o IMRT (60-66 Gy, 2,0 Gy/día).

   El efecto curativo se evaluó tras 6 semanas de radioterapia y quimioterapia simultáneas combinadas con alotinib, y luego se mantuvo la eficacia de alotinib o quimioterapia hasta la DP.

2. Índice de observación.

   Las principales medidas:

   Principales medidas de resultado de la fase I: dosis máxima tolerada (MTD), dosis tóxica limitada (DLT).

   Principales indicadores de II: tasa de remisión objetiva (ORR). Indicadores secundarios: tasa de control de la enfermedad (DCR), supervivencia libre de progresión (PFS).

3. Ciclo de administración: pacientes con remisión completa de (RC), remisión parcial de (PR) y estable (SD) continuaron dando fármacos hasta progresión de la enfermedad (PD), toxicidad intolerable o pacientes que solicitaron retirada o progresión de (PD).
4. Evaluación y análisis de efectividad: la evaluación de efectividad se realiza cada dos ciclos (el tiempo se basa en la cantidad de días calendario y no se ve afectado por la abstinencia del medicamento), y el tiempo de evaluación es dentro de los 7 días posteriores al final del ciclo (excepto días festivos legales ). Se debe realizar una TC en la evaluación (se recomienda la evaluación de TC cada dos ciclos y la evaluación de PET-CT se realiza una vez al año). Las técnicas de imagen utilizadas en la evaluación del mismo paciente deben ser las mismas y todos los datos de imagen deben conservarse.5. Tratamiento de posibles efectos tóxicos y secundarios del clorhidrato de anlotinib.

Los resultados de la prueba de tolerancia de monoterapia con anlotinib de fase I mostraron que las principales reacciones adversas asociadas con el clorhidrato de alrotinib fueron síndrome de mano y pie, hipertensión, albuminuria, diarrea, sangrado gastrointestinal, trombocitopenia y albuminuria, hiperlipidemia. Hiperglucemia y así sucesivamente.

5.1 Síndrome de mano y pie (síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar)). El síndrome de manos y pies es una sensación sorda en la palma de la mano o la extremidad se vuelve roja, la incomodidad obvia, la hinchazón, el hormigueo, la presión o el rendimiento del área de estrés son más obvios. Los pacientes con tumores pueden ocurrir durante la quimioterapia o la terapia molecular dirigida. El grado 1 mostró cambios cutáneos leves e indoloros o dermatitis (como eritema, edema, hiperqueratosis), el grado 2 mostró cambios cutáneos dolorosos (como exfoliación, ampollas, sangrado, hinchazón, queratosis excesiva). Afecta las actividades de la vida diaria de la herramienta; El grado 3 mostró cambios severos en la piel (exfoliación, ampollas, sangrado, edema, hiperqueratosis) con dolor y afectación de las actividades personales de la vida diaria.

Para pacientes con toxicidad de grado 1, a menudo no hay necesidad de tratamiento de apoyo, los pacientes tóxicos de grado 2 o superior consideran el siguiente tratamiento de apoyo sintomático: que incluye: fortalecer el cuidado de la piel, mantener la piel limpia, evitar infecciones secundarias, evitar presión o fricción; Usar cremas o lubricantes humectantes, lociones tópicas o lubricantes que contengan urea y corticoides, y tratamientos antifúngicos o antibióticos locales si es necesario.

5.2 Hipertensión. La presión arterial debe controlarse diariamente durante las primeras 6 semanas de este estudio. Si hay un aumento en la presión arterial, es necesario comunicarse activamente con el médico. Cuando la presión arterial aumenta, se puede controlar la terapia antihipertensiva convencional. Los aumentos incontrolables de la presión arterial también se pueden aliviar reduciendo la cantidad de medicamentos dirigidos o deteniéndolos.

Sugerencias sobre la estadificación y el tratamiento de rutina de la hipertensión.

La hipertensión se refiere a un aumento patológico de la presión arterial, que se mide repetidamente una y otra vez por encima de 140/90 mmHg. Clasificación de gravedad:

Grado 1: prehipertensión (presión arterial sistólica 120-139, presión arterial diastólica 80-89 mmHg) no hay indicación de fármacos antihipertensivos, solo se monitoriza la presión arterial. Grado 2: la primera etapa de la hipertensión (presión arterial sistólica 140159 mmHg, presión arterial diastólica 90-99 mmHg), la necesidad de intervención médica, repetida o duradera (mayor o igual a 24 horas), presión arterial sistólica sintomática aumentada más de 20 mmHg o el rango normal anterior aumentó más de 140 mmHg; La presión arterial debe controlarse con un tratamiento farmacológico único, y la mayoría usa diuréticos tiazídicos, pero también considera el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), el bloqueador del receptor de angiotensina Ⅱ (BRA), el bloqueador del receptor β y el bloqueador de los canales de calcio. Etapa 3: hipertensión etapa II (presión arterial sistólica mayor o igual a 160 mm Hg y presión arterial diastólica mayor o igual a 100 mm Hg); requiere intervención médica; requiere una variedad de medicamentos, generalmente diuréticos tiazídicos e IECA o bloqueadores beta o bloqueadores de los canales de calcio. Nivel 4: potencialmente mortal (p. hipertensión maligna, daño nervioso transitorio o persistente, crisis de hipertensión); requiere tratamiento de emergencia. En la actualidad, no existe una clasificación unificada en el país y en el extranjero. Recientemente, se ha dividido en dos tipos desde el punto de vista del tratamiento clínico.

Los principales resultados son los siguientes: (1) emergencia hipertensiva (Hypertension Emergency), presión diastólica > 120 mmHg, se asocia con daño agudo o progresivo de órgano blanco, como infarto cerebral, hemorragia intracraneal o subaracnoidea, encefalopatía hipertensiva, etc. Entre ellos, la hipertensión progresiva o rápida basada en la hipertensión esencial crónica fue la más común (alrededor del 40% al 50%).

(2) (Urgencias hipertensivas), presión arterial diastólica > 120 mmHg en urgencias hipertensivas no se acompañó o fue leve de daño orgánico.

Se utilizó nitroprusiato de sodio o nifedipino para reducir rápidamente la presión arterial, diazepam y fenobarbital para detener las convulsiones, se deshidrataron furosemida y manitol, se redujo la excreción de sodio y la presión intracraneal.

En caso de crisis de hipertensión, el paciente debe dejar de tomar el medicamento y retirarse de este estudio clínico.

5.3 tratamiento de la diarrea. Los pacientes con diarrea de grado 1 o 2 pueden recibir un tratamiento de apoyo, como el inicio más temprano de lopebutilamina (como la administración oral de 4 mg y luego 2 mg orales cada 2 horas hasta que se alivie la diarrea).

5.4 Manejo de la Hemorragia del Tracto Digestivo. El sangrado gastrointestinal, incluida la sangre oculta en heces (+ +), la hematemesis o las heces sanguinolentas, deben tratarse activamente. Los pacientes con hemorragia digestiva alta deben ayunar, detener el ácido, proteger la mucosa gástrica, detener el sangrado (ácido cíclico hemostático, hemostasia de pie, etc.), transfusión y tratamiento de soporte, y se puede usar octreótido si es necesario. Los pacientes con hemorragia digestiva baja deben recibir hemostasia, transfusión de sangre y tratamiento de apoyo, etc.; si el sangrado es incontrolable, se debe solicitar asistencia quirúrgica.

5.5 sugerencias para el tratamiento de la albuminuria. Durante todo el período de tratamiento, la proteinuria se controló estrechamente en todos los pacientes, y se debe realizar una determinación de proteína urinaria de 24 horas en aquellos con antecedentes de hipertensión y dos tiempos consecutivos de proteína urinaria ≥ ++.

Después de la aparición de albuminuria, los principios de ajuste de la dosis son los siguientes: proteína urinaria + o < 3 g/24 h continuar según el plan y el tratamiento sintomático; Si albuminuria ≥ 3G durante 24 horas, se suspendía la administración y se trataba sintomáticamente hasta que la proteína en orina < 3g/24h bajara un nivel de dosis y se continuara administrando. Si se reduce la dosis, la segunda aparición de proteína urinaria ≥ 3 g 24 horas, puede restaurarse a < 3 g/24 h y luego reducirse en un nivel de dosis de tratamiento. Sin embargo, si la tercera aparición de proteína urinaria ≥ 3 g 24 h, la prueba se terminaría.

Si se produce proteinuria de 4 grados (síndrome nefrótico), el fármaco se suspenderá de forma permanente y se retirará de este estudio clínico.

5.6 Manejo de la hiperlipidemia y la hiperglucemia. Se debe tener en cuenta el estado previo al tratamiento y los hábitos alimentarios de los pacientes con hiperlipidemia. Además de la dieta, hipercolesterolemia de grado 2 o superior (≥ 7,75 mmol/L), o hipertrigliceridemia de grado 2 o superior (≥ 2,5 veces el límite superior normal), inhibidores de la HMG-CoA reductasa (atorvastatina, etc.) o hipolipemiantes apropiados se deben usar drogas.

Ajuste de dosis de clorhidrato de anlotinib. En caso de toxicidad relacionada con el fármaco, la toxicidad se clasificó según NCI CTCAE (versión 4.0).