Studio della chemioradioterapia con Anlotinib Plus in pazienti con NSCLC localmente avanzato

Il cancro del polmone è il cancro più comune, rappresentando il 20% dei decessi correlati al cancro in tutto il mondo. Nel 2015, circa 610.200 pazienti (il 22% dei decessi correlati al cancro) sono morti di cancro ai polmoni. Il carcinoma polmonare non a piccole cellule ((NSCLC)) rappresenta dall'80% all'85% dei tumori polmonari. La maggior parte dei pazienti presenta malattie localmente avanzate o metastatiche al momento della diagnosi. Alcuni tumori IIIA sono considerati resecabili, ma molti IIIA (con N2 più grande) e IIIB (T4, qualsiasi NM0, qualsiasi TN3M0) non sono considerati idonei per la chirurgia.

Dagli anni '90, la radioterapia e la chemioterapia simultanee ((CHRT)) sono diventate la pietra angolare del (NSCLC) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato. Al momento, non ci sono prove cliniche dei benefici in termini di sopravvivenza della radioterapia sincrona più la terapia mirata con TKI per il carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio Ⅲ A e stadio Ⅲ B non resecabile. Tuttavia, è stato condotto uno studio HELPER STUDY per valutare l'efficacia e la sicurezza dell'infusione endovenosa continua combinata con il regime EP più radioterapia concomitante nel trattamento del NSCLC in stadio Ⅲ non resecabile. Il tempo di sopravvivenza mediano è stato di 34,7 mesi e il tasso di sopravvivenza a 3 anni è stato del 47,7%. La capsula di anlotinib è un inibitore della tirosin-chinasi multi-target di piccole molecole. Rispetto al bevacizumab, la sua terapia antitumorale presenta tre vantaggi unici: 1. L'inibizione di bersagli multipli, come VEGFR, PDGFR, FGFR, c-Kit, ecc., migliora l'efficacia contro una varietà di tumori maligni, principalmente nei seguenti tre aspetti: in primo luogo, è mirato a diversi percorsi fatali delle stesse cellule tumorali, vale a dire, guidare i percorsi genici. Sigillali tutti uno per uno; In secondo luogo, blocco del targeting vascolare: inibizione dei recettori delle cellule endoteliali vascolari come VEGFR, PDGFR, FGFR e così via. Questi tre recettori tirosin-chinasi ei loro ligandi corrispondenti svolgono un ruolo importante nell'angiogenesi: VEGF può proliferare le cellule, FGF e PDGF rendono le cellule endoteliali vascolari chemiotattiche in prossimità del tumore per formare la neovascolarizzazione. Lascia che i periciti dei vasi sanguigni siano coperti per formare una struttura completa dei vasi sanguigni; Infine, può inibire sia le cellule tumorali che l'angiogenesi tumorale: poiché solo sopprimendo la crescita tumorale, le cellule tumorali secernono alcuni fattori per salvarsi, con conseguente denso compenso per la rete vascolare, in modo che il tumore venga rifornito di sangue. Prolifererà di nuovo follemente, formando tumori resistenti ai farmaci. due.. Farmaco orale, conveniente ed efficace: studi di farmacocinetica sul metabolismo di anlotinib in vivo hanno rilevato che il tempo di picco del farmaco nel sangue è compreso tra 4 e 11 ore dopo la somministrazione e l'emivita è di circa 90 ore. Fermarsi per una settimana per due settimane può mantenere stabile la concentrazione del farmaco nel sangue nella finestra del trattamento, che è sicuro ed efficace, più tollerante, comodo da usare e può migliorare la qualità della vita dei pazienti. 3. Rispetto all'anticorpo monoclonale macromolecolare rappresentato da bevacizumab, l'emivita del farmaco è più breve, l'uso a lungo termine di TKI è minore, gli effetti collaterali corrispondenti sono inferiori e l'incidenza di eventi avversi è inferiore a quella di bevacizumab. Nello studio di fase II su erlotinib in combinazione con bevazumab, l'incidenza di ipertensione con grado JO25567,3 o superiore è stata del 60% e la tolleranza dei pazienti è stata relativamente scarsa. Nel test ALTER 0303, le reazioni avverse comuni nel gruppo anlotinib sono state affaticamento, ipertensione, tossicità cutanea e così via, ma l'incidenza di AE, SAE di grado 1-2 è stata inferiore (15,3%). E la maggior parte di loro può essere alleviata dal trattamento o dalla riduzione sintomatici e la sicurezza del farmaco è buona. Questo studio era uno studio clinico sul trattamento del NSCLC non resecabile localmente avanzato con anlotinib cloridrato in combinazione con radioterapia simultanea contenente platino. Osservare e valutare la sicurezza e la tolleranza di anlotinib cloridrato in combinazione con cisplatino più etoposide o pemetrexed nel trattamento di pazienti con NSCLC localmente avanzato. Determinare la dose massima tollerabile di (MTD) e/o la dose clinica raccomandata di stadio II (RP2D) e valutarne l'efficacia preliminare. Nella prima fase di questo studio, 12 pazienti con NSCLC localmente avanzato sono stati divisi in 3 gruppi sperimentali. Dopo aver assunto tre diverse dosi di anlotinib in combinazione con la radioterapia simultanea al platino, è stata osservata la tossicità dose-limitata e la dose massima tollerabile è stata determinata nella seconda fase. 78 pazienti sono stati arruolati secondo RP2D e sono stati valutati gli indici come ORR. Valutare la sicurezza e l'efficacia di anlotinib in combinazione con radioterapia simultanea contenente platino nel trattamento del NSCLC localmente avanzato.

1. Regime di somministrazione: anlotinib (21 giorni come ciclo, 2 settimane, 1 settimana). Gruppo 1: 8 mg PO qd, Gruppo 2: 10 mg PO qd, Gruppo 3: 12 mg PO qd;

   Chemioterapia combinata:

   Cisplatino 50 mg 2, ivgt, D1, 8, 29, 36, etoposide 50 mg 2, ivgt, D1-5, 29-33; Oppure PC: carboplatino AUC2, paclitaxel 45-50 mg 2 a settimana; Cisplatino 25 mg 2, ivgt, D1-3, 22-24, pemetrexed ivgtt,500 mg/m2,ivgtt,d1, d22; (carcinoma a cellule non squamose).

   Radioterapia simultanea: radioterapia esterna 3D-CRT o IMRT (60-66 Gy, 2,0 Gy/die).

   L'effetto curativo è stato valutato dopo 6 settimane di radioterapia e chemioterapia simultanee combinate con alotinib, quindi l'efficacia di alotinib o chemioterapia è stata mantenuta fino al PD.

2. Indice di osservazione.

   Principali misure di esito:

   Principali misure di esito di fase I: dose massima tollerata (MTD), dose tossica limitata (DLT).

   Principali indicatori di II: tasso di remissione oggettiva (ORR). Indicatori secondari: tasso di controllo della malattia (DCR), sopravvivenza libera da progressione (PFS).

3. Ciclo di somministrazione: i pazienti con remissione completa di (CR), remissione parziale di (PR) e stabile (SD) hanno continuato a somministrare farmaci fino a progressione della malattia (PD), tossicità intollerabile o pazienti a cui è stata chiesta la sospensione o la progressione di (PD).
4. Valutazione e analisi dell'efficacia: la valutazione dell'efficacia viene condotta ogni due cicli (il tempo è basato sul numero di giorni di calendario e non è influenzato dalla sospensione del farmaco) e il tempo di valutazione è entro 7 giorni dalla fine del ciclo (escluse le festività legali ). La TC dovrebbe essere eseguita nella valutazione (la valutazione TC è raccomandata ogni due cicli e la valutazione PET-TC viene eseguita una volta all'anno). Le tecniche di imaging utilizzate nella valutazione dello stesso paziente devono essere le stesse e tutti i dati di imaging devono essere conservati.5. Trattamento di possibili effetti tossici e collaterali di anlotinib cloridrato.

I risultati del test di tolleranza in monoterapia di fase I con anlotinib hanno mostrato che le principali reazioni avverse associate ad alrotinib cloridrato sono state sindrome della mano e del piede, ipertensione, albuminuria, diarrea, sanguinamento gastrointestinale, trombocitopenia e albuminuria, iperlipidemia. Iperglicemia e così via.

5.1 Sindrome della mano e del piede (sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare)). La sindrome della mano e del piede è la sensazione del palmo del piede opaca o l'arto diventa rosso, il disagio evidente, il gonfiore, il formicolio, la pressione o le prestazioni dell'area di stress sono più evidenti. I pazienti con tumore possono manifestarsi durante la chemioterapia o la terapia a bersaglio molecolare. Il grado 1 ha mostrato alterazioni cutanee lievi o dermatiti indolori (come eritema, edema, ipercheratosi), il grado 2 ha mostrato alterazioni cutanee dolorose (come esfoliazione, vesciche, sanguinamento, gonfiore, cheratosi eccessiva). Strumento di influenza sulle attività della vita quotidiana; Il grado 3 ha mostrato gravi alterazioni cutanee (esfoliazione, formazione di vesciche, sanguinamento, edema, ipercheratosi) con dolore e compromissione delle attività personali della vita quotidiana.

Per i pazienti con tossicità di grado 1, spesso non è necessario un trattamento di supporto, i pazienti con tossicità di grado 2 o superiore considerano il seguente trattamento di supporto sintomatico: tra cui: rafforzare la cura della pelle, mantenere la pelle pulita, evitare infezioni secondarie, evitare pressione o attrito; Utilizzare creme o lubrificanti idratanti, lozioni o lubrificanti topici contenenti urea e corticosteroidi e, se necessario, trattamenti antimicotici o antibiotici locali.

5.2 Ipertensione. La pressione sanguigna deve essere monitorata quotidianamente per le prime 6 settimane di questo studio. Se c'è un aumento della pressione sanguigna, è necessario comunicare attivamente con il medico. Quando la pressione sanguigna aumenta, la terapia antipertensiva convenzionale può essere controllata. Per aumenti incontrollabili della pressione sanguigna, possono anche essere alleviati riducendo la quantità di farmaci mirati o interrompendoli.

Suggerimenti sulla stadiazione e sul trattamento di routine dell'ipertensione.

L'ipertensione si riferisce a un aumento patologico della pressione sanguigna, che viene misurata ripetutamente oltre 140/90 mmHg. Grado di gravità:

Grado 1: preipertensione (pressione arteriosa sistolica 120-139, pressione arteriosa diastolica 80-89 mmHg) non vi è indicazione di farmaci antiipertensivi, viene monitorata solo la pressione arteriosa. Grado 2: il primo stadio di ipertensione (pressione arteriosa sistolica 140159 mmHg, pressione arteriosa diastolica 90-99 mmHg), necessità di intervento medico, ripetuto o duraturo (maggiore o uguale a 24 ore), pressione sistolica sintomatica aumentata di oltre 20 mmHg o il precedente intervallo normale è aumentato di oltre 140 mmHg; La pressione sanguigna deve essere monitorata con un trattamento farmacologico singolo e la maggior parte di essi utilizza diuretici tiazidici, ma considera anche l'inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI), il bloccante del recettore dell'angiotensina Ⅱ (ARB), il bloccante del recettore β e il bloccante dei canali del calcio. Stadio 3: ipertensione di stadio II (pressione arteriosa sistolica maggiore o uguale a 160 mm Hg e pressione arteriosa diastolica maggiore o uguale a 100 mmHg); richiede un intervento medico; richiede una varietà di farmaci, di solito diuretici tiazidici e ACEI o beta-bloccanti o calcio-antagonisti. Livello 4: pericolo di vita (ad es. ipertensione maligna, danno nervoso transitorio o persistente, crisi ipertensiva); richiede un trattamento di emergenza. Al momento, non esiste una classificazione unificata in patria e all'estero. Recentemente, è stato diviso in due tipi dal punto di vista del trattamento clinico.

I risultati principali sono i seguenti: (1) emergenza ipertensiva (emergenze ipertensive), pressione diastolica > 120 mmHg, è associata a danno d'organo bersaglio acuto o progressivo, come infarto cerebrale, emorragia intracranica o subaracnoidea, encefalopatia ipertensiva, ecc. Tra questi, l'ipertensione progressiva o rapida basata sull'ipertensione cronica essenziale era la più comune (dal 40% al 50% circa).

(2) (urgenza ipertensiva), la pressione arteriosa diastolica > 120 mmHg in emergenza ipertensiva non era accompagnata da o solo da lieve danno d'organo.

Il nitroprussiato di sodio o la nifedipina sono stati usati per ridurre rapidamente la pressione sanguigna, il diazepam e il fenobarbital sono stati usati per fermare le convulsioni, la furosemide e il mannitolo sono stati disidratati, l'escrezione di sodio e la pressione intracranica sono state ridotte.

In caso di crisi di ipertensione, il paziente deve interrompere l'assunzione del farmaco e ritirarsi da questo studio clinico.

5.3 trattamento della diarrea. Ai pazienti con diarrea di grado 1 o 2 può essere somministrato un trattamento di supporto, come la prima insorgenza di Lopebutylamine (come la somministrazione orale di 4 mg, e poi 2 mg per via orale ogni 2 ore fino a quando la diarrea non è alleviata).

5.4 Gestione dell'emorragia del tratto digerente. Il sanguinamento gastrointestinale, compreso il sangue occulto nelle feci (+ +), l'ematemesi o le feci sanguinolente, devono essere trattati attivamente. I pazienti con sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore devono digiunare, interrompere l'acido, proteggere la mucosa gastrica, interrompere il sanguinamento (acido ciclico emostatico, emostasi in piedi, ecc.), Trasfusioni e trattamenti di supporto e l'octreotide può essere utilizzato se necessario. I pazienti con sanguinamento gastrointestinale inferiore devono ricevere emostasi, trasfusioni di sangue e trattamenti di supporto, ecc.; se l'emorragia è incontrollabile, deve essere richiesta l'assistenza chirurgica.

5.5 suggerimenti per il trattamento dell'albuminuria. Durante l'intero periodo di trattamento, la proteinuria è stata attentamente monitorata in tutti i pazienti e la determinazione delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore deve essere eseguita in quelli con una storia di ipertensione e due volte consecutive di proteine ​​urinarie ≥ + +.

Dopo la comparsa di albuminuria, i principi dell'aggiustamento della dose sono i seguenti: si continua a somministrare proteine ​​urinarie + o < 3 g/24 h secondo il piano e il trattamento sintomatico; Se l'albuminuria ≥ 3G per 24 ore, la somministrazione è stata sospesa e trattata in modo sintomatico fino a quando le proteine ​​urinarie < 3g/24h hanno abbassato un livello di dose e hanno continuato a essere somministrate. Se la dose viene ridotta, la seconda occorrenza di proteine ​​urinarie ≥ 3 g nelle 24 ore può essere ripristinata a < 3 g/24 ore e quindi ridotta di un livello di dose del trattamento. Tuttavia, se la terza occorrenza di proteine ​​urinarie ≥ 3 g 24 ore, il test verrebbe interrotto.

Se si verifica una proteinuria di 4 gradi (sindrome nefrosica), il farmaco verrà definitivamente sospeso e ritirato da questo studio clinico.

5.6 Gestione dell'iperlipidemia e dell'iperglicemia. Devono essere prese in considerazione lo stato pre-trattamento e le abitudini alimentari dei pazienti con iperlipidemia. In aggiunta alla dieta, ipercolesterolemia di grado 2 o superiore (≥ 7,75mmol/L), o ipertrigliceridemia di grado 2 o superiore (≥ 2,5 volte il limite superiore normale), inibitori della HMG-CoA reduttasi (atorvastatina, ecc.) o farmaci ipolipemizzanti appropriati bisognerebbe usare farmaci.

Aggiustamento della dose di anlotinib cloridrato. In caso di tossicità correlata al farmaco, la tossicità è stata classificata secondo NCI CTCAE (versione 4.0).