Studie zu Anlotinib plus Radiochemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC

Lungenkrebs ist die häufigste Krebsart und für 20 % der krebsbedingten Todesfälle weltweit verantwortlich. Im Jahr 2015 starben schätzungsweise 610.200 Patienten (22 Prozent der krebsbedingten Todesfälle) an Lungenkrebs. Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs ((NSCLC)) macht 80 % bis 85 % der Lungenkrebserkrankungen aus. Bei den meisten Patienten handelt es sich zum Zeitpunkt der Diagnose um lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen. Einige IIIA-Tumoren gelten als resektabel, aber viele IIIA (mit größerem N2) und IIIB (T4, alle NM0, alle TN3M0) werden als nicht für eine Operation geeignet angesehen.

Seit den 1990er Jahren ist die gleichzeitige Strahlentherapie und Chemotherapie ((CHRT)) zum Eckpfeiler von (NSCLC) bei lokal fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) geworden. Derzeit gibt es keine klinischen Beweise für Überlebensvorteile einer synchronen Strahlentherapie plus TKI-gerichteter Therapie bei inoperablem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium Ⅲ A und Stadium Ⅲ B. Es wurde jedoch eine HELPER STUDY-Studie durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer kontinuierlichen intravenösen Infusion in Kombination mit einem EP-Schema plus gleichzeitiger Strahlentherapie bei der Behandlung von inoperablem NSCLC im Stadium Ⅲ zu bewerten. Die mediane Überlebenszeit betrug 34,7 Monate und die 3-Jahres-Überlebensrate 47,7 %. Anlotinib Kapsel ist ein niedermolekularer Multi-Target-Tyrosinkinase-Hemmer. Im Vergleich zu Bevacizumab hat seine Antitumortherapie drei einzigartige Vorteile: 1. Die Hemmung mehrerer Targets wie VEGFR, PDGFR, FGFR, c-Kit usw. verbessert die Wirksamkeit gegen eine Vielzahl von bösartigen Tumoren, hauptsächlich im Folgenden drei Aspekte: Erstens zielt es auf mehrere tödliche Wege von Tumorzellen selbst ab, nämlich auf treibende Genwege. Versiegeln Sie sie alle einzeln; Zweitens Blockieren des vaskulären Targetings: Hemmung von vaskulären Endothelzellrezeptoren wie VEGFR, PDGFR, FGFR und so weiter. Diese drei Tyrosinkinase-Rezeptoren und ihre entsprechenden Liganden spielen eine wichtige Rolle bei der Angiogenese: VEGF kann Zellen proliferieren, FGF und PDGF machen vaskuläre Endothelzellen chemotaktisch in der Nähe des Tumors, um eine Neovaskularisation zu bilden. Lassen Sie die Perizyten der Blutgefäße bedecken, um eine vollständige Struktur der Blutgefäße zu bilden; Schließlich kann es sowohl Tumorzellen als auch die Tumorangiogenese hemmen: Denn nur durch Unterdrückung des Tumorwachstums scheiden Tumorzellen einige Faktoren aus, um sich selbst zu retten, was zu einem dichten Ausgleich des Gefäßnetzes führt, sodass der Tumor mit Blut versorgt wird. Wird sich wieder wahnsinnig vermehren und arzneimittelresistente Tumore bilden. zwei.. Orales Medikament, bequem und wirksam: Pharmakokinetische Studien zum Metabolismus von Anlotinib in vivo haben ergeben, dass die maximale Zeit des Medikaments im Blut 4 bis 11 Stunden nach der Verabreichung beträgt und die Halbwertszeit etwa 90 Stunden beträgt. Eine zweiwöchige Pause von einer Woche kann die Blutkonzentration des Arzneimittels im Behandlungsfenster stabil halten, was sicher und wirksam, toleranter und bequemer in der Anwendung ist und die Lebensqualität der Patienten verbessern kann. 3. Verglichen mit dem makromolekularen monoklonalen Antikörper Bevacizumab ist die Halbwertszeit des Arzneimittels kürzer, die Langzeitanwendung von TKI geringer, die entsprechenden Nebenwirkungen geringer und die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse geringer von Bevacizumab. In der Phase-II-Studie mit Erlotinib in Kombination mit Bevazumab betrug die Inzidenz von Hypertonie mit JO25567 Grad 3 oder höher bis zu 60 %, und die Verträglichkeit der Patienten war relativ schlecht. Im ALTER 0303-Test waren die häufigsten Nebenwirkungen in der Anlotinib-Gruppe Müdigkeit, Bluthochdruck, Hauttoxizität usw., aber die Inzidenz von AE, SAE Grad 1-2 war geringer (15,3 %). Und die meisten von ihnen können durch symptomatische Behandlung oder Reduktion gelindert werden, und die Sicherheit des Medikaments ist gut. Diese Studie war eine klinische Studie zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC mit Anlotinibhydrochlorid in Kombination mit einer platinhaltigen simultanen Strahlentherapie. Beobachtung und Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Anlotinibhydrochlorid in Kombination mit Cisplatin plus Etoposid oder Pemetrexed bei der Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC. Bestimmung der maximal tolerierbaren Dosis (MTD) und/oder der klinisch empfohlenen Dosis im Stadium II (RP2D) und Bewertung ihrer vorläufigen Wirksamkeit. In der ersten Phase dieser Studie wurden 12 Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC in 3 experimentelle Gruppen eingeteilt. Nach der Einnahme von drei verschiedenen Anlotinib-Dosen in Kombination mit einer gleichzeitigen Strahlentherapie mit Platin wurde die dosisbegrenzte Toxizität beobachtet und die maximal tolerierbare Dosis wurde in der zweiten Stufe bestimmt. 78 Patienten wurden gemäß RP2D aufgenommen und die Indizes wie ORR wurden ausgewertet. Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Anlotinib in Kombination mit einer platinhaltigen simultanen Strahlentherapie bei der Behandlung von lokal fortgeschrittenem NSCLC.

1. Verabreichungsschema: Anlotinib (21 Tage als Zyklus, 2 Wochen, 1 Woche). Gruppe 1: 8 mg p.o. qd, Gruppe 2: 10 mg p.o. qd, Gruppe 3: 12 mg p.o. qd;

   Kombinierte Chemotherapie:

   Cisplatin 50 mg 2, ivgt, D1, 8, 29, 36, Etoposid 50 mg 2, ivgt, D1-5, 29-33; Oder PC: Carboplatin AUC2, Paclitaxel 45-50 mg 2 pro Woche; Cisplatin 25 mg 2, ivgt, D1-3, 22-24, Pemetrexed ivgtt, 500 mg/m2, ivgtt, d1, d22; (Nicht-Plattenepithelkarzinom).

   Gleichzeitige Strahlentherapie: 3D-CRT oder IMRT externe Strahlentherapie (60-66 Gy, 2,0 Gy / Tag).

   Die heilende Wirkung wurde nach 6-wöchiger gleichzeitiger Strahlentherapie und Chemotherapie in Kombination mit Alotinib bewertet, und dann wurde die Wirksamkeit von Alotinib oder Chemotherapie bis zur PD aufrechterhalten.

2. Beobachtungsindex.

   Hauptzielparameter:

   Hauptergebnisparameter der Phase I: maximal tolerierte Dosis (MTD), dosisbegrenzte Toxizität (DLT).

   Hauptindikatoren von II: objektive Remissionsrate (ORR). Sekundärindikatoren: Krankheitskontrollrate (DCR), progressionsfreies Überleben (PFS).

3. Verabreichungszyklus: Patienten mit vollständiger Remission von (CR), partieller Remission von (PR) und stabiler (SD) gaben Medikamente weiter bis zum Fortschreiten der Krankheit (PD), nicht tolerierbarer Toxizität oder Patienten, die um Absetzen oder Fortschreiten der (PD) gebeten wurden.
4. Wirksamkeitsbewertung und -analyse: Die Wirksamkeitsbewertung wird alle zwei Zyklen durchgeführt (der Zeitpunkt basiert auf der Anzahl der Kalendertage und wird nicht vom Drogenentzug beeinflusst), und der Bewertungszeitpunkt liegt innerhalb von 7 Tagen nach dem Ende des Zyklus (außer an gesetzlichen Feiertagen). ). Eine CT sollte bei der Auswertung durchgeführt werden (eine CT-Auswertung wird alle zwei Zyklen empfohlen und eine PET-CT-Auswertung wird einmal jährlich durchgeführt). Die Bildgebungsverfahren, die bei der Untersuchung desselben Patienten verwendet werden, sollten dieselben sein, und alle Bildgebungsdaten sollten aufbewahrt werden.5. Behandlung möglicher toxischer Wirkungen und Nebenwirkungen von Anlotinibhydrochlorid.

Die Ergebnisse des Phase-I-Verträglichkeitstests mit Anlotinib-Monotherapie zeigten, dass die wichtigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Alrotinibhydrochlorid Hand- und Fußsyndrom, Bluthochdruck, Albuminurie, Durchfall, gastrointestinale Blutungen, Thrombozytopenie und Albuminurie sowie Hyperlipidämie waren. Hyperglykämie und so weiter.

5.1 Hand- und Fußsyndrom (Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom)). Das Hand- und Fußsyndrom ist ein stumpfes Hand-Fuß-Gefühl oder eine Rotfärbung der Gliedmaßen, offensichtliche Beschwerden, Schwellungen, Kribbeln, Druck oder Belastungsbereiche sind offensichtlicher. Tumorpatienten können während einer Chemotherapie oder einer molekular zielgerichteten Therapie auftreten. Grad 1 zeigte schmerzlose leichte Hautveränderungen oder Dermatitis (wie Erythem, Ödem, Hyperkeratose), Grad 2 zeigte schmerzhafte Hautveränderungen (wie Exfoliation, Blasen, Blutungen, Schwellungen, übermäßige Keratose). Beeinflussen Sie die täglichen Aktivitäten des Werkzeugs; Grad 3 zeigte schwere Hautveränderungen (Exfoliation, Blasenbildung, Blutungen, Ödeme, Hyperkeratose) mit Schmerzen und beeinträchtigten persönlichen Aktivitäten des täglichen Lebens.

Bei Patienten mit Toxizität Grad 1 ist häufig keine Unterstützungsbehandlung erforderlich. Patienten mit Toxizität Grad 2 oder höher ziehen die folgende symptomatische Unterstützungsbehandlung in Betracht: einschließlich: Stärkung der Hautpflege, Hautreinhaltung, Vermeidung von Sekundärinfektionen, Vermeidung von Druck oder Reibung; Verwenden Sie feuchtigkeitsspendende Cremes oder Gleitmittel, topische Lotionen oder Gleitmittel, die Harnstoff und Kortikosteroide enthalten, und bei Bedarf lokale antimykotische oder antibiotische Behandlungen.

5.2 Bluthochdruck. Der Blutdruck sollte in den ersten 6 Wochen dieser Studie täglich überwacht werden. Bei einem Anstieg des Blutdrucks ist eine aktive Kommunikation mit dem Arzt erforderlich. Wenn der Blutdruck ansteigt, kann eine konventionelle antihypertensive Therapie kontrolliert werden. Bei unkontrollierbaren Blutdrucksteigerungen können diese auch gelindert werden, indem die Menge zielgerichteter Medikamente reduziert oder abgesetzt wird.

Vorschläge zum Staging und zur routinemäßigen Behandlung von Bluthochdruck.

Hypertonie bezeichnet einen krankhaften Anstieg des Blutdrucks, der immer wieder über 140/90 mmHg gemessen wird. Schweregradbewertung:

Grad 1: Prähypertonie (systolischer Blutdruck 120-139, diastolischer Blutdruck 80-89 mmHg) es gibt keinen Hinweis auf blutdrucksenkende Medikamente, nur der Blutdruck wird überwacht. Grad 2: das erste Stadium der Hypertonie (systolischer Blutdruck 140159 mmHg, diastolischer Blutdruck 90-99 mmHg), die Notwendigkeit eines medizinischen Eingriffs, wiederholt oder andauernd (größer als oder gleich 24 Stunden), symptomatischer systolischer Blutdruckanstieg um mehr als 20 mmHg oder der vorherige Normalbereich stieg um mehr als 140 mmHg; Der Blutdruck muss mit einer einzigen medikamentösen Behandlung überwacht werden, und die meisten von ihnen verwenden Thiazid-Diuretika, ziehen aber auch Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACEI), Angiotensin-Ⅱ-Rezeptorblocker (ARB), β-Rezeptorblocker und Kalziumkanalblocker in Betracht. Stufe 3: Hypertonie Stufe II (systolischer Blutdruck größer oder gleich 160 mmHg und diastolischer Blutdruck größer oder gleich 100 mmHg); erfordert einen medizinischen Eingriff; erfordert eine Vielzahl von Medikamenten, in der Regel Thiaziddiuretika und ACEI oder Betablocker oder Kalziumkanalblocker. Stufe 4: lebensbedrohlich (z. B. bösartiger Bluthochdruck, vorübergehende oder anhaltende Nervenschädigung, Bluthochdruckkrise); erfordert eine Notfallbehandlung. Derzeit gibt es keine einheitliche Klassifizierung im In- und Ausland. Kürzlich wurde sie vom Standpunkt der klinischen Behandlung aus in zwei Typen eingeteilt.

Die Hauptergebnisse sind wie folgt: (1) Hypertonischer Notfall (Hypertonie-Notfälle), diastolischer Druck > 120 mmHg, ist mit akuten oder fortschreitenden Zielorganschäden verbunden, wie z. B. Hirninfarkt, intrakranielle oder Subarachnoidalblutung, hypertensive Enzephalopathie usw. Unter ihnen war die progressive oder rapide Hypertonie auf der Grundlage einer chronischen essentiellen Hypertonie am häufigsten (etwa 40 % bis 50 %).

(2) (Hypertonie-Dringlichkeiten), diastolischer Blutdruck > 120 mmHg im hypertensiven Notfall war nicht von einer oder nur einer geringen Organschädigung begleitet.

Natriumnitroprussid oder Nifedipin wurden verwendet, um den Blutdruck schnell zu senken, Diazepam und Phenobarbital wurden verwendet, um Krämpfe zu stoppen, Furosemid und Mannit wurden dehydriert, Natriumausscheidung und Hirndruck wurden verringert.

Im Falle einer Hypertoniekrise sollte der Patient die Einnahme des Arzneimittels abbrechen und sich von dieser klinischen Studie zurückziehen.

5.3 Behandlung von Durchfall. Patienten mit Durchfall 1. oder 2. Grades können unterstützend behandelt werden, z. B. zum frühestmöglichen Einsetzen von Lopebutylamin (z. B. orale Gabe von 4 mg und dann oral 2 mg alle 2 Stunden, bis der Durchfall gelindert ist).

5.4 Behandlung von Blutungen im Verdauungstrakt. Gastrointestinale Blutungen, einschließlich okkultes Blut (+ +) im Stuhl, Hämatemesis oder blutiger Stuhl sollten aktiv behandelt werden. Patienten mit Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt sollten nüchtern bleiben, Säure absetzen, die Magenschleimhaut schützen, Blutungen stoppen (hämostatische zyklische Säure, stehende Hämostase usw.), Transfusionen und unterstützende Behandlungen, und Octreotid kann bei Bedarf verwendet werden. Patienten mit unteren gastrointestinalen Blutungen sollten Hämostase, Bluttransfusion und unterstützende Behandlung usw. erhalten; wenn die Blutung unkontrollierbar ist, sollte chirurgische Hilfe angefordert werden.

5.5 Vorschläge zur Behandlung von Albuminurie. Während der gesamten Behandlungsdauer wurde die Proteinurie bei allen Patienten engmaschig überwacht, und bei Patienten mit Hypertonie in der Anamnese und zwei aufeinanderfolgenden Proteinwerten im Urin ≥ + + sollte eine 24-Stunden-Proteinbestimmung im Urin durchgeführt werden.

Nach dem Auftreten einer Albuminurie sind die Grundsätze der Dosisanpassung wie folgt: Protein im Urin + oder < 3 g/24 h wird weiterhin gemäß Plan und symptomatischer Behandlung gegeben; Wenn Albuminurie ≥ 3 G für 24 Stunden war, wurde die Verabreichung ausgesetzt und symptomatisch behandelt, bis das Protein im Urin < 3 g/24 Stunden eine Dosis absenkte und weiter verabreicht wurde. Wenn die Dosis reduziert wird, kann das zweite Auftreten von Protein im Urin ≥ 3 g 24 Stunden auf < 3 g/24 h wiederhergestellt und dann um eine Dosisstufe der Behandlung reduziert werden. Wenn jedoch beim dritten Auftreten von Protein im Urin ≥ 3 g 24 h der Test beendet wird.

Wenn eine Proteinurie 4. Grades (nephrotisches Syndrom) auftritt, wird das Medikament dauerhaft abgesetzt und aus dieser klinischen Studie zurückgezogen.

5.6 Behandlung von Hyperlipidämie und Hyperglykämie. Der Zustand vor der Behandlung und die Essgewohnheiten von Patienten mit Hyperlipidämie sollten berücksichtigt werden. Zusätzlich zur Diät Hypercholesterinämie Grad 2 oder höher (≥ 7,75 mmol/L) oder Hypertriglyceridämie Grad 2 oder höher (≥ 2,5-fache der normalen Obergrenze), HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Atorvastatin usw.) oder geeignete Lipidsenker Medikamente sollten verwendet werden.

Dosisanpassung von Anlotinibhydrochlorid. Bei arzneimittelbedingter Toxizität wurde die Toxizität nach NCI CTCAE (Version 4.0) eingestuft.