Studie van anlotinib plus chemoradiotherapie bij patiënten met lokaal gevorderde NSCLC

Longkanker is de meest voorkomende vorm van kanker en is verantwoordelijk voor 20% van de sterfgevallen als gevolg van kanker wereldwijd. In 2015 stierven naar schatting 610.200 patiënten (22 procent van de kankergerelateerde sterfgevallen) aan longkanker. Niet-kleincellige longkanker ((NSCLC)) is verantwoordelijk voor 80% tot 85% van de longkanker. De meeste patiënten zijn lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekten op het moment van diagnose. Sommige IIIA-tumoren worden als reseceerbaar beschouwd, maar veel IIIA (met grotere N2) en IIIB (T4, elke NM0, elke TN3M0) worden niet geschikt geacht voor een operatie.

Sinds de jaren negentig is gelijktijdige radiotherapie en chemotherapie ((CHRT)) de hoeksteen geworden van (NSCLC) bij lokaal gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Op dit moment is er geen klinisch bewijs van overlevingsvoordelen van synchrone radiotherapie plus TKI-gerichte therapie voor inoperabele stadium Ⅲ A en stadium Ⅲ B niet-kleincellige longkanker. Er is echter een HELPER STUDY-studie uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van continue intraveneuze infusie in combinatie met EP-regime plus gelijktijdige radiotherapie bij de behandeling van inoperabel stadium Ⅲ NSCLC. De mediane overlevingstijd was 34,7 maanden en het overlevingspercentage na 3 jaar was 47,7%. anlotinib-capsule is een multi-target tyrosinekinaseremmer met een klein molecuul. Vergeleken met bevacizumab heeft zijn antitumortherapie drie unieke voordelen: 1. Remming van meerdere doelwitten, zoals VEGFR, PDGFR, FGFR, c-Kit, enz., verbetert de effectiviteit tegen een verscheidenheid aan kwaadaardige tumoren, voornamelijk in de volgende drie aspecten: ten eerste is het gericht op verschillende dodelijke routes van tumorcellen zelf, namelijk het aansturen van genroutes. Sluit ze allemaal een voor een af; Ten tweede, het blokkeren van vasculaire targeting: remming van vasculaire endotheelcelreceptoren zoals VEGFR, PDGFR, FGFR enzovoort. Deze drie tyrosinekinasereceptoren en hun overeenkomstige liganden spelen een belangrijke rol bij angiogenese: VEGF kan cellen prolifereren, FGF en PDGF maken vasculaire endotheelcellen chemotactisch naar de buurt van de tumor om neovascularisatie te vormen. Laat de pericyten van de bloedvaten bedekt zijn om een ​​volledige structuur van de bloedvaten te vormen; Ten slotte kan het zowel tumorcellen als tumorangiogenese remmen: omdat alleen tumorgroei wordt onderdrukt, scheiden tumorcellen een aantal factoren af ​​om zichzelf te redden, wat resulteert in een dichte compensatie voor het vasculaire netwerk, zodat de tumor van bloed wordt voorzien. Zal zich weer razendsnel vermenigvuldigen en medicijnresistente tumoren vormen. twee.. Oraal geneesmiddel, handig en effectief: farmacokinetische onderzoeken naar het metabolisme van anlotinib in vivo hebben aangetoond dat de piektijd van het geneesmiddel in het bloed 4 tot 11 uur na toediening is en dat de halfwaardetijd ongeveer 90 uur is. Een week stoppen gedurende twee weken kan de concentratie van het bloedgeneesmiddel in het behandelingsvenster stabiel houden, wat veilig en effectief is, toleranter, handiger in gebruik en de kwaliteit van leven van patiënten kan verbeteren. 3. Vergeleken met het macromoleculaire monoklonale antilichaam dat wordt vertegenwoordigd door bevacizumab, is de halfwaardetijd van het geneesmiddel korter, is het langdurig gebruik van TKI kleiner, zijn de overeenkomstige bijwerkingen minder en is de incidentie van bijwerkingen lager dan dat van bevacizumab. In de II-fase studie van erlotinib gecombineerd met bevazumab was de incidentie van hypertensie met JO25567,3 graad of hoger maar liefst 60%, en de tolerantie van de patiënten was relatief slecht. In de ALTER 0303-test waren de vaak voorkomende bijwerkingen in de alotinib-groep vermoeidheid, hypertensie, huidtoxiciteit enzovoort, maar de incidentie van graad 1-2 AE,SAE was lager (15,3%). En de meeste kunnen worden verlicht door symptomatische behandeling of vermindering, en de veiligheid van het medicijn is goed. Deze studie was een klinische studie naar de behandeling van lokaal gevorderde inoperabele NSCLC met anlotinibhydrochloride in combinatie met platinabevattende gelijktijdige radiotherapie. Observeren en evalueren van de veiligheid en tolerantie van anlotinibhydrochloride in combinatie met cisplatine plus etoposide of pemetrexed bij de behandeling van lokaal gevorderde NSCLC-patiënten. Om de maximaal verdraagbare dosis van (MTD) en / of stadium II klinische aanbevolen dosis (RP2D) te bepalen en de voorlopige werkzaamheid ervan te evalueren. In de eerste fase van deze studie werden 12 patiënten met lokaal gevorderde NSCLC verdeeld in 3 experimentele groepen. Na inname van drie verschillende doses anlotinib in combinatie met gelijktijdige radiotherapie met platina, werd de dosisbeperkte toxiciteit waargenomen en werd de maximaal verdraagbare dosis bepaald in de tweede fase. 78 patiënten werden ingeschreven volgens RP2D en de indexen zoals ORR werden geëvalueerd. Evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van anlotinib in combinatie met platinabevattende gelijktijdige radiotherapie bij de behandeling van lokaal gevorderde NSCLC.

1. Toedieningsregime: anlotinib (21 dagen als een cyclus, 2 weken, 1 week). Groep 1: 8mg po qd, Groep 2: 10mg po qd, Groep 3: 12mg po qd;

   Gecombineerde chemotherapie:

   Cisplatine 50 mg 2, ivgt, D1, 8, 29, 36, etoposide 50 mg 2, ivgt, D1-5, 29-33; Of pc: carboplatine AUC2, paclitaxel 45-50 mg 2 per week; Cisplatine 25 mg 2, ivgt, D1-3, 22-24, pemetrexed ivgtt,500 mg/m2,ivgtt,d1, d22; (niet-plaveiselcelcarcinoom).

   Gelijktijdige radiotherapie: 3D-CRT of IMRT externe radiotherapie (60-66 Gy, 2,0 Gy/dag).

   Het genezende effect werd geëvalueerd na 6 weken gelijktijdige radiotherapie en chemotherapie in combinatie met alotinib, waarna de werkzaamheid van alotinib of chemotherapie werd gehandhaafd tot PD.

2. Observatie-index.

   Belangrijkste uitkomstmaten:

   Fase I belangrijkste uitkomstmaten: maximaal getolereerde dosis (MTD), dosisbeperkt toxisch (DLT).

   Hoofdindicatoren van II: objectief remissiepercentage (ORR). Secundaire indicatoren: disease control rate (DCR), progressievrije overleving (PFS).

3. Toedieningscyclus: patiënten met volledige remissie van (CR), gedeeltelijke remissie van (PR) en stabiele (SD) bleven medicijnen geven tot ziekteprogressie (PD), ondraaglijke toxiciteit of patiënten vroegen om stopzetting of progressie van (PD).
4. Effectiviteitsevaluatie en -analyse: de effectiviteitsevaluatie wordt elke twee cycli uitgevoerd (de tijd is gebaseerd op het aantal kalenderdagen en wordt niet beïnvloed door stopzetting van het medicijn), en de evaluatietijd is binnen 7 dagen na het einde van de cyclus (behalve wettelijke feestdagen ). CT moet worden uitgevoerd tijdens de evaluatie (CT-evaluatie wordt om de twee cycli aanbevolen en PET-CT-evaluatie wordt eenmaal per jaar uitgevoerd). De beeldvormingstechnieken die bij de evaluatie van dezelfde patiënt worden gebruikt, moeten dezelfde zijn en alle beeldvormingsgegevens moeten worden bewaard.5. Behandeling van mogelijke toxische effecten en bijwerkingen van alotinibhydrochloride.

De resultaten van de fase I-tolerantietest voor anlotinib-monotherapie toonden aan dat de belangrijkste bijwerkingen geassocieerd met alrotinib-hydrochloride hand- en voetsyndroom, hypertensie, albuminurie, diarree, gastro-intestinale bloedingen, trombocytopenie en albuminurie en hyperlipidemie waren. Hyperglycemie enzovoort.

5.1 hand- en voetsyndroom (Palmar-plantair erytrodysesthesiesyndroom)). Hand- en voetsyndroom is dof gevoel in de handpalm of ledemaat wordt rood, duidelijk ongemak, zwelling, tintelingen, druk- of stressgebiedprestaties zijn meer voor de hand liggend. Tumorpatiënten kunnen optreden tijdens chemotherapie of moleculair gerichte therapie. Graad 1 vertoonde pijnloze milde huidveranderingen of dermatitis (zoals erytheem, oedeem, hyperkeratose), graad 2 vertoonde pijnlijke huidveranderingen (zoals exfoliatie, blaren, bloeding, zwelling, overmatige keratose). Beïnvloed de dagelijkse activiteiten van het gereedschap; Graad 3 vertoonde ernstige huidveranderingen (afschilfering, blaarvorming, bloeding, oedeem, hyperkeratose) met pijn en beïnvloeding van persoonlijke activiteiten in het dagelijks leven.

Voor patiënten met graad 1 toxiciteit is vaak geen ondersteunende behandeling nodig, graad 2 of hoger overwegen de volgende symptomatische ondersteunende behandeling: oa: huidverzorging versterken, huid schoon houden, secundaire infectie vermijden, druk of wrijving vermijden; Gebruik vochtinbrengende crèmes of smeermiddelen, plaatselijke lotions of smeermiddelen die ureum en corticosteroïden bevatten, en indien nodig lokale antischimmel- of antibioticabehandelingen.

5.2 Hypertensie. De bloeddruk moet gedurende de eerste 6 weken van dit onderzoek dagelijks worden gecontroleerd. Als er een verhoging van de bloeddruk is, is het noodzakelijk om actief met de arts te communiceren. Wanneer de bloeddruk stijgt, kan conventionele antihypertensieve therapie onder controle worden gehouden. Voor oncontroleerbare verhogingen van de bloeddruk kunnen ze ook worden verlicht door de hoeveelheid gerichte medicijnen te verminderen of te stoppen.

Suggesties voor stadiëring en routinematige behandeling van hypertensie.

Hypertensie verwijst naar een pathologische verhoging van de bloeddruk, die herhaaldelijk wordt gemeten boven 140/90 mmHg. Ernstgraad:

Graad 1: prehypertensie (systolische bloeddruk 120-139, diastolische bloeddruk 80-89 mmHg) er is geen indicatie van antihypertensiva, alleen de bloeddruk wordt gecontroleerd. Graad 2: de eerste fase van hypertensie (systolische bloeddruk 140159 mmHg, diastolische bloeddruk 90-99 mmHg), de noodzaak van medische interventie, herhaald of langdurig (meer dan of gelijk aan 24 uur), symptomatische systolische bloeddruk verhoogd met meer dan 20 mmHg of het vorige normale bereik nam toe met meer dan 140 mmHg; De bloeddruk moet worden gecontroleerd met een enkele medicamenteuze behandeling, en de meesten van hen gebruiken thiazidediuretica, maar overwegen ook angiotensine-converterend-enzymremmer (ACEI), angiotensine Ⅱ-receptorblokker (ARB), β-receptorblokker en calciumantagonist. Fase 3: stadium II hypertensie (systolische bloeddruk hoger dan of gelijk aan 160 mm Hg en diastolische bloeddruk hoger dan of gelijk aan 100 mm Hg); medische tussenkomst vereist; vereist een verscheidenheid aan medicijnen, meestal thiazidediuretica en ACEI of bètablokkers of calciumantagonisten. Niveau 4: levensbedreigend (bijv. kwaadaardige hypertensie, voorbijgaande of aanhoudende zenuwbeschadiging, hypertensiecrisis); vereist een spoedbehandeling. Momenteel is er geen uniforme classificatie in binnen- en buitenland. Onlangs is het vanuit het oogpunt van klinische behandeling in twee typen verdeeld.

De belangrijkste resultaten zijn als volgt: (1) hypertensieve noodsituatie (hypertensie-noodgevallen), diastolische druk > 120 mmHg, wordt geassocieerd met acute of progressieve schade aan doelorganen, zoals herseninfarct, intracraniale of subarachnoïdale bloeding, hypertensieve encefalopathie, enz. Onder hen was progressieve of snelle hypertensie op basis van chronische essentiële hypertensie de meest voorkomende (ongeveer 40% tot 50%).

(2) (Hypertensie-urgenties), diastolische bloeddruk> 120 mmHg bij hypertensieve noodsituatie ging niet gepaard met of slechts lichte orgaanschade.

Natriumnitroprusside of nifedipine werden gebruikt om de bloeddruk snel te verlagen, diazepam en fenobarbital werden gebruikt om convulsies te stoppen, furosemide en mannitol werden uitgedroogd, natriumuitscheiding en intracraniale druk werden verminderd.

In het geval van een hypertensiecrisis moet de patiënt stoppen met het gebruik van het geneesmiddel en zich terugtrekken uit deze klinische studie.

5.3 behandeling van diarree. Patiënten met graad 1 of 2 diarree kunnen een ondersteunende behandeling krijgen, zoals de vroegste aanvang van Lopebutylamine (zoals orale toediening van 4 mg en vervolgens orale 2 mg om de 2 uur totdat de diarree is verdwenen).

5.4 Beheer van spijsverteringskanaalbloeding. Gastro-intestinale bloedingen, inclusief fecaal occult bloed (+ +), hematemese of bloederige ontlasting, moeten actief worden behandeld. Patiënten met bloedingen van het bovenste deel van het maagdarmkanaal moeten vasten, zuur stoppen, maagslijmvlies beschermen, bloedingen stoppen (hemostatisch cyclisch zuur, staande hemostase, enz.), Transfusie en ondersteunende behandeling, en indien nodig kan octreotide worden gebruikt. Patiënten met lagere gastro-intestinale bloedingen moeten hemostase, bloedtransfusie en ondersteunende behandeling, enz. krijgen; als de bloeding oncontroleerbaar is, moet chirurgische hulp worden aangevraagd.

5.5 suggesties voor de behandeling van albuminurie. Gedurende de hele behandelingsperiode werd proteïnurie bij alle patiënten nauwlettend gevolgd en bij patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie en twee opeenvolgende keren urine-eiwit ≥ ++ moet 24-uurs eiwitbepaling in de urine worden uitgevoerd.

Na het optreden van albuminurie zijn de principes voor dosisaanpassing als volgt: eiwit + of < 3g/24u in de urine wordt voortgezet volgens het schema en de symptomatische behandeling; Als albuminurie ≥ 3G gedurende 24 uur, werd de toediening opgeschort en symptomatisch behandeld totdat het urine-eiwit < 3g/24u een dosisniveau verlaagde en de toediening werd voortgezet. Als de dosis wordt verlaagd, kan het tweede optreden van eiwit in de urine ≥ 3 g 24 uur worden hersteld tot < 3 g/24 uur en vervolgens worden verlaagd met één dosisniveau van de behandeling. Als echter bij het derde voorkomen van urine-eiwit ≥ 3 g 24 uur de test wordt beëindigd.

Als proteïnurie van 4 graden (nefrotisch syndroom) optreedt, zal het gebruik van het geneesmiddel permanent worden gestaakt en uit deze klinische studie worden teruggetrokken.

5.6 Beheer van hyperlipidemie en hyperglycemie. Er moet rekening worden gehouden met de toestand vóór de behandeling en de eetgewoonten van patiënten met hyperlipidemie. Naast dieet hypercholesterolemie graad 2 of hoger (≥ 7,75 mmol/l), of hypertriglyceridemie graad 2 of hoger (≥ 2,5 keer de normale bovengrens), HMG-CoA-reductaseremmers (atorvastatine, enz.) of geschikte lipidenverlagende medicijnen moeten worden gebruikt.

Dosisaanpassing van anlotinibhydrochloride. In het geval van geneesmiddelgerelateerde toxiciteit werd de toxiciteit beoordeeld volgens NCI CTCAE (versie 4.0).