Badanie chemioradioterapii anlotynibem plus u pacjentów z miejscowo zaawansowanym NSCLC

Rak płuc jest najczęstszym nowotworem, odpowiada za 20% zgonów związanych z rakiem na całym świecie. Szacuje się, że w 2015 roku na raka płuc zmarło około 610 200 pacjentów (22 procent zgonów związanych z rakiem). Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) stanowi od 80% do 85% przypadków raka płuca. Większość pacjentów w momencie rozpoznania jest miejscowo zaawansowana lub ma przerzuty. Niektóre guzy IIIA są uważane za nadające się do resekcji, ale wiele IIIA (z większym N2) i IIIB (T4, dowolny NM0, dowolny TN3M0) nie jest uważanych za odpowiednie do operacji.

Od lat 90-tych jednoczesna radioterapia i chemioterapia ((CHRT)) stały się kamieniem węgielnym (NDRP) w miejscowo zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC). Obecnie nie ma klinicznych dowodów na korzyści w zakresie przeżycia związane z radioterapią synchroniczną i terapią celowaną TKI w nieoperacyjnym stadium Ⅲ A i stadium Ⅲ B niedrobnokomórkowego raka płuca. Przeprowadzono jednak badanie HELPER STUDY w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa ciągłej infuzji dożylnej w połączeniu ze schematem EP i jednoczesną radioterapią w leczeniu nieoperacyjnego NSCLC w stopniu zaawansowania Ⅲ. Mediana czasu przeżycia wyniosła 34,7 miesiąca, a wskaźnik przeżycia 3-letniego 47,7%. Kapsułka anlotynibu jest małocząsteczkowym, wielokierunkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej. W porównaniu z bewacyzumabem jego terapia przeciwnowotworowa ma trzy wyjątkowe zalety: 1. Hamowanie wielu celów, takich jak VEGFR, PDGFR, FGFR, c-Kit itp., poprawia skuteczność przeciwko różnym nowotworom złośliwym, głównie w następujących trzy aspekty: po pierwsze, ma na celu kilka śmiertelnych szlaków samych komórek nowotworowych, a mianowicie kierowanie szlakami genów. Zapieczętuj je wszystkie jeden po drugim; Po drugie, blokowanie ukierunkowania na naczynia: hamowanie receptorów komórek śródbłonka naczyniowego, takich jak VEGFR, PDGFR, FGFR i tak dalej. Te trzy receptory kinazy tyrozynowej i odpowiadające im ligandy odgrywają ważną rolę w angiogenezie: VEGF może proliferować komórki, FGF i PDGF sprawiają, że komórki śródbłonka naczyniowego chemotaktycznie przylegają do guza, tworząc neowaskularyzację. Niech perycyty naczyń krwionośnych zostaną przykryte, aby utworzyły pełną strukturę naczyń krwionośnych; Wreszcie, może hamować zarówno komórki nowotworowe, jak i angiogenezę guza: ponieważ tylko hamując wzrost guza, komórki nowotworowe wydzielają pewne czynniki, aby się uratować, co skutkuje gęstą kompensacją sieci naczyniowej, dzięki czemu guz jest zaopatrywany w krew. Znowu szaleńczo się rozmnożą, tworząc odporne na leki nowotwory. dwa.. Lek doustny, wygodny i skuteczny: badania farmakokinetyczne metabolizmu anlotynibu in vivo wykazały, że czas szczytu leku we krwi wynosi od 4 do 11 godzin po podaniu, a okres półtrwania wynosi około 90 godzin. Zatrzymanie na tydzień na dwa tygodnie może utrzymać stabilne stężenie leku we krwi w oknie leczenia, co jest bezpieczne i skuteczne, bardziej tolerancyjne, wygodne w użyciu i może poprawić jakość życia pacjentów. 3. W porównaniu z makrocząsteczkowym przeciwciałem monoklonalnym reprezentowanym przez bewacizumab, okres półtrwania leku jest krótszy, długotrwałe stosowanie TKI jest mniejsze, a odpowiadające im działania niepożądane są mniejsze, a częstość występowania zdarzeń niepożądanych jest mniejsza niż bewacyzumabu. W badaniu II fazy erlotynibu skojarzonego z bevazumabem częstość występowania nadciśnienia o stopniu JO25567,3 i wyższym wynosiła aż 60%, a tolerancja przez pacjentów była stosunkowo słaba. W teście ALTER 0303 częstymi działaniami niepożądanymi w grupie otrzymującej anlotynib były zmęczenie, nadciśnienie, toksyczność skórna itd., ale częstość występowania AE, SAE stopnia 1-2 była mniejsza (15,3%). I większość z nich można złagodzić poprzez leczenie objawowe lub redukcję, a bezpieczeństwo leku jest dobre. To badanie było badaniem klinicznym dotyczącym leczenia miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego NSCLC chlorowodorkiem anlotynibu w połączeniu z jednoczesną radioterapią zawierającą platynę. Obserwacja i ocena bezpieczeństwa i tolerancji chlorowodorku anlotynibu w skojarzeniu z cisplatyną i etopozydem lub pemetreksedem w leczeniu chorych na miejscowo zaawansowanego NSCLC. Aby określić maksymalną tolerowaną dawkę (MTD) i/lub zalecaną klinicznie dawkę II stopnia (RP2D) oraz ocenić jej wstępną skuteczność. W pierwszym etapie badań 12 chorych na miejscowo zaawansowanego NSCLC podzielono na 3 grupy eksperymentalne. Po przyjęciu trzech różnych dawek anlotynibu w połączeniu z jednoczesną radioterapią platyną zaobserwowano toksyczność ograniczoną do dawki, aw drugim etapie określono maksymalną tolerowaną dawkę. 78 pacjentów zostało włączonych zgodnie z RP2D i oceniono wskaźniki takie jak ORR. Ocena bezpieczeństwa i skuteczności anlotynibu skojarzonego z jednoczesną radioterapią zawierającą platynę w leczeniu miejscowo zaawansowanego NSCLC.

1. Schemat podawania: anlotynib (21 dni jako cykl, 2 tygodnie, 1 tydzień). Grupa 1: 8mg doustnie qd, Grupa 2: 10mg doustnie qd, Grupa 3: 12mg doustnie qd;

   Chemioterapia skojarzona:

   Cisplatyna 50 mg 2, ivgt, D1, 8, 29, 36, etopozyd 50 mg 2, ivgt, D1-5, 29-33; Lub PC: karboplatyna AUC2, paklitaksel 45-50 mg 2 razy w tygodniu; Cisplatyna 25 mg 2, ivgt, D1-3, 22-24, pemetreksed ivgtt, 500 mg/m2, ivgtt, d1, d22; (rak niepłaskonabłonkowy).

   Radioterapia jednoczesna: radioterapia zewnętrzna 3D-CRT lub IMRT (60-66 Gy, 2,0 Gy/dzień).

   Efekt leczniczy oceniano po 6 tygodniach jednoczesnej radioterapii i chemioterapii skojarzonej z alotynibem, a następnie skuteczność alotynibu lub chemioterapii utrzymywano do PD.

2. Indeks obserwacji.

   Główne mierniki wyników:

   Główne pomiary wyników fazy I: maksymalna tolerowana dawka (MTD), toksyczna dawka ograniczona (DLT).

   Główne wskaźniki II: obiektywny wskaźnik remisji (ORR). Wskaźniki drugorzędowe: wskaźnik kontroli choroby (DCR), przeżycie wolne od progresji choroby (PFS).

3. Cykl podawania: pacjenci z całkowitą remisją (CR), częściową remisją (PR) i stabilną (SD) kontynuowali podawanie leków do progresji choroby (PD), toksyczności nie do zniesienia lub pacjentów poproszonych o odstawienie lub progresję (PD).
4. Ocena i analiza skuteczności: ocena skuteczności przeprowadzana jest co dwa cykle (czas oparty jest na ilości dni kalendarzowych i nie ma na niego wpływu odstawienie leku), a czas oceny to 7 dni od zakończenia cyklu (z wyjątkiem dni ustawowo wolnych od pracy) ). W ocenie należy wykonać tomografię komputerową (badanie TK zaleca się co dwa cykle, a badanie PET-CT raz w roku). Techniki obrazowania zastosowane w ocenie tego samego pacjenta powinny być takie same, a wszystkie dane obrazowe powinny zostać zachowane.5. Leczenie ewentualnych toksycznych i niepożądanych skutków chlorowodorku anlotynibu.

Wyniki testu tolerancji anlotynibu w monoterapii I fazy wykazały, że głównymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem chlorowodorku alrotynibu były zespół dłoni i stóp, nadciśnienie tętnicze, albuminuria, biegunka, krwawienia z przewodu pokarmowego, małopłytkowość i albuminuria, hiperlipidemia. Hiperglikemia i tak dalej.

5.1 Zespół dłoni i stóp (zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej)). Zespół dłoni i stóp to uczucie tępości dłoni i stóp lub zaczerwienienie kończyny, oczywisty dyskomfort, obrzęk, mrowienie, ucisk lub działanie obszaru stresu jest bardziej oczywiste. Pacjenci z nowotworem mogą wystąpić podczas chemioterapii lub terapii ukierunkowanej molekularnie. Stopień 1 obejmował bezbolesne, łagodne zmiany skórne lub zapalenie skóry (takie jak rumień, obrzęk, hiperkeratoza), stopień 2 – bolesne zmiany skórne (takie jak złuszczanie, pęcherze, krwawienie, obrzęk, nadmierne rogowacenie). Wpływają na codzienne czynności związane z narzędziem; Stopień 3. wykazał ciężkie zmiany skórne (złuszczanie, powstawanie pęcherzy, krwawienie, obrzęk, nadmierne rogowacenie) z bólem i wpływ na codzienne czynności osobiste.

W przypadku pacjentów z toksycznością stopnia 1 często nie ma potrzeby leczenia podtrzymującego, pacjenci z toksycznością stopnia 2 lub wyższego rozważają następujące objawowe leczenie wspomagające: w tym: wzmocnienie pielęgnacji skóry, utrzymywanie skóry w czystości, unikanie wtórnej infekcji, unikanie nacisku lub tarcia; Używaj kremów lub lubrykantów nawilżających, miejscowych balsamów lub lubrykantów zawierających mocznik i kortykosteroidy oraz, jeśli to konieczne, miejscowych leków przeciwgrzybiczych lub antybiotyków.

5.2 Nadciśnienie. Ciśnienie krwi powinno być monitorowane codziennie przez pierwsze 6 tygodni tego badania. W przypadku wzrostu ciśnienia krwi konieczna jest aktywna komunikacja z lekarzem. Kiedy ciśnienie krwi wzrasta, można kontrolować konwencjonalną terapię przeciwnadciśnieniową. W przypadku niekontrolowanych wzrostów ciśnienia krwi można je również złagodzić, zmniejszając ilość celowanych leków lub odstawiając je.

Sugestie dotyczące stopnia zaawansowania i rutynowego leczenia nadciśnienia tętniczego.

Nadciśnienie odnosi się do patologicznego wzrostu ciśnienia krwi, które jest wielokrotnie mierzone i przekracza 140/90 mmHg. Ocena ważności:

Stopień 1: stan przednadciśnieniowy (ciśnienie skurczowe 120-139, ciśnienie rozkurczowe 80-89 mmHg) nie ma wskazań do stosowania leków hipotensyjnych, monitorowane jest jedynie ciśnienie krwi. Stopień 2: pierwsze stadium nadciśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe 140-159 mmHg, ciśnienie rozkurczowe 90-99 mmHg), konieczność interwencji lekarskiej, powtarzające się lub utrzymujące się (powyżej lub równe 24 godzin), objawowe podwyższenie ciśnienia skurczowego powyżej 20 mmHg lub poprzedni normalny zakres wzrósł o ponad 140 mmHg; Ciśnienie krwi należy monitorować podczas leczenia pojedynczym lekiem, a większość z nich stosuje diuretyki tiazydowe, ale bierze również pod uwagę inhibitor konwertazy angiotensyny (ACEI), bloker receptora angiotensyny Ⅱ (ARB), bloker receptora β i bloker kanału wapniowego. Etap 3: nadciśnienie tętnicze stopnia II (ciśnienie skurczowe większe lub równe 160 mm Hg i rozkurczowe ciśnienie krwi większe lub równe 100 mm Hg); wymaga interwencji medycznej; wymaga różnych leków, zwykle diuretyków tiazydowych i ACEI lub beta-blokerów lub blokerów kanału wapniowego. Poziom 4: zagrażający życiu (np. nadciśnienie złośliwe, przejściowe lub trwałe uszkodzenie nerwów, przełom nadciśnieniowy); wymaga pilnego leczenia. Obecnie nie ma jednolitej klasyfikacji w kraju i za granicą. W ostatnim czasie z punktu widzenia leczenia klinicznego podzielono go na dwa rodzaje.

Główne wyniki są następujące: (1) stany nagłe z nadciśnieniem tętniczym, ciśnienie rozkurczowe > 120 mmHg, jest związane z ostrym lub postępującym uszkodzeniem narządu docelowego, takim jak zawał mózgu, krwotok śródczaszkowy lub podpajęczynówkowy, encefalopatia nadciśnieniowa itp. Wśród nich najczęstsze było nadciśnienie postępujące lub gwałtowne, oparte na przewlekłym nadciśnieniu pierwotnym (około 40% do 50%).

(2) (Naglące stany nagłe w nadciśnieniu tętniczym), rozkurczowemu ciśnieniu krwi > 120 mmHg w stanach nagłych nadciśnienia tętniczego nie towarzyszyły uszkodzenia narządowe lub były one jedynie niewielkie.

Do szybkiego obniżenia ciśnienia krwi zastosowano nitroprusydek sodu lub nifedypinę, do zatrzymania drgawek diazepam i fenobarbital, odwodnienie furosemidu i mannitolu, zmniejszenie wydalania sodu i ciśnienia wewnątrzczaszkowego.

W przypadku przełomu nadciśnieniowego pacjent powinien przerwać przyjmowanie leku i wycofać się z tego badania klinicznego.

5.3 leczenie biegunki. Pacjentom z biegunką 1. lub 2. stopnia można zastosować leczenie wspomagające, takie jak najwcześniejsze wystąpienie Lopebutyloaminy (np. podanie doustne 4 mg, a następnie doustne 2 mg co 2 godziny, aż do ustąpienia biegunki).

5.4 Postępowanie w przypadku krwotoku z przewodu pokarmowego. Krwawienie z przewodu pokarmowego, w tym krew utajona w kale (+ +), krwawe wymioty lub krwawy stolec, należy aktywnie leczyć. Pacjenci z krwawieniem z górnego odcinka przewodu pokarmowego powinni pościć, odstawić kwas, chronić błonę śluzową żołądka, tamować krwawienie (hemostatyczny kwas cykliczny, hemostaza stojąca itp.), przetaczać krew i leczyć wspomagająco, aw razie potrzeby można zastosować oktreotyd. U pacjentów z krwawieniem z dolnego odcinka przewodu pokarmowego należy zastosować hemostazę, transfuzję krwi oraz leczenie wspomagające itp.; jeśli krwawienia nie da się opanować, należy poprosić o pomoc chirurgiczną.

5.5 propozycje leczenia albuminurii. Przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentów ściśle monitorowano białkomocz, a u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie i dwoma kolejnymi okresami stężenia białka w moczu ≥ + + należy wykonać 24-godzinne oznaczenie białka w moczu.

Po wystąpieniu albuminurii zasady dostosowywania dawki są następujące: białko w moczu + lub < 3g/24h kontynuować zgodnie z planem i leczeniem objawowym; Jeśli albuminuria ≥ 3G przez 24 godziny, podawanie leku przerywano i leczono objawowo, aż białko w moczu < 3g/24h obniżyło poziom dawki i kontynuowało podawanie. Jeśli dawka zostanie zmniejszona, drugie wystąpienie białka w moczu ≥ 3 g w ciągu 24 godzin można przywrócić do wartości < 3 g/24 h, a następnie zmniejszyć o jeden poziom dawki leczniczej. Jeśli jednak po raz trzeci wystąpi białko w moczu ≥ 3 g w ciągu 24 godzin, badanie zostanie przerwane.

Jeśli wystąpi białkomocz 4 stopni (zespół nerczycowy), lek zostanie trwale odstawiony i wycofany z tego badania klinicznego.

5.6 Postępowanie w przypadku hiperlipidemii i hiperglikemii. Należy wziąć pod uwagę stan przed leczeniem oraz nawyki żywieniowe pacjentów z hiperlipidemią. Oprócz diety, hipercholesterolemia stopnia 2 lub wyższego (≥ 7,75 mmol/l) lub hipertriglicerydemia stopnia 2 lub wyższego (≥ 2,5-krotność górnej granicy normy), inhibitory reduktazy HMG-CoA (atorwastatyna itp.) lub odpowiednie leki hipolipemizujące należy stosować leki.

Dostosowanie dawki chlorowodorku anlotynibu. W przypadku toksyczności związanej z lekiem toksyczność oceniano zgodnie z NCI CTCAE (wersja 4.0).