Studie av Anlotinib Plus kemoradioterapi hos patienter med lokalt avancerad NSCLC

Lungcancer är den vanligaste cancerformen och står för 20 % av cancerrelaterade dödsfall i världen. Under 2015 uppskattningsvis 610 200 patienter (22 procent av cancerrelaterade dödsfall) dog i lungcancer. Icke-småcellig lungcancer (NSCLC) står för 80 % till 85 % av lungcancer. De flesta patienter är lokalt avancerade eller metastaserande sjukdomar vid tidpunkten för diagnos. Vissa IIIA-tumörer anses resekterbara, men många IIIA (med större N2) och IIIB (T4, valfri NM0, valfri TN3M0) anses inte lämpliga för operation.

Sedan 1990-talet har simultan strålbehandling och kemoterapi ((CHRT)) blivit hörnstenen i (NSCLC) vid lokalt avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC). För närvarande finns det inga kliniska bevis för överlevnadsfördelar med synkron strålbehandling plus TKI riktad terapi för icke-småcellig lungcancer i stadium Ⅲ A och stadium Ⅲ B. En HELPER STUDY-studie genomfördes dock för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av kontinuerlig intravenös infusion kombinerad med EP-regim plus samtidig strålbehandling vid behandling av icke-operabelt stadium Ⅲ NSCLC. Medianöverlevnaden var 34,7 månader och 3-års överlevnaden var 47,7 %. anlotinib kapsel är en liten molekyl multi-target tyrosinkinashämmare. Jämfört med bevacizumab har dess antitumörterapi tre unika fördelar: 1. Hämning av flera mål, såsom VEGFR, PDGFR, FGFR, c-Kit, etc., förbättrar effektiviteten mot en mängd olika maligna tumörer, främst i följande tre aspekter: för det första är det inriktat på flera dödliga vägar för tumörceller själva, nämligen att driva genvägar. Förslut dem alla en efter en; För det andra, blockering av vaskulär inriktning: hämning av vaskulära endotelcellsreceptorer som VEGFR, PDGFR, FGFR och så vidare. Dessa tre tyrosinkinasreceptorer och deras motsvarande ligander spelar en viktig roll i angiogenes: VEGF kan proliferera celler, FGF och PDGF gör vaskulära endotelceller kemotaktiska till tumörens närhet för att bilda neovaskularisering. Låt pericyterna i blodkärlen täckas för att bilda en fullständig struktur av blodkärlen; Slutligen kan det hämma både tumörceller och tumörangiogenes: eftersom endast undertryckande av tumörtillväxt, utsöndrar tumörceller vissa faktorer för att rädda sig själva, vilket resulterar i tät kompensation för det vaskulära nätverket, så att tumören förses med blod. Kommer galet sprida sig igen och bilda läkemedelsresistenta tumörer. två.. Oralt läkemedel, bekvämt och effektivt: farmakokinetiska studier på metabolismen av anlotinib in vivo har funnit att läkemedlets topptid i blod är 4 till 11 timmar efter administrering och halveringstiden är cirka 90 timmar. Att stanna i en vecka i två veckor kan hålla blodläkemedlets koncentration i behandlingsfönstret stabilt, vilket är säkert och effektivt, mer tolerant, bekvämt att använda och kan förbättra patienternas livskvalitet. 3. Jämfört med den makromolekylära monoklonala antikroppen som representeras av bevacizumab är läkemedlets halveringstid kortare, långtidsanvändningen av TKI är mindre, motsvarande biverkningar är mindre och förekomsten av biverkningar är lägre än så. av bevacizumab. I II-fasstudien av erlotinib kombinerat med bevazumab var incidensen av hypertoni med JO25567,3 grad eller högre så hög som 60 %, och patienternas tolerans var relativt dålig. I ALTER 0303-testet var de vanligaste biverkningarna i anlotinibgruppen trötthet, hypertoni, hudtoxicitet och så vidare, men incidensen av grad 1-2 AE,SAE var lägre (15,3%). Och de flesta av dem kan lindras genom symtomatisk behandling eller minskning, och läkemedlets säkerhet är bra. Denna studie var en klinisk studie på behandling av lokalt avancerad icke-operabel NSCLC med anlotinibhydroklorid i kombination med platinainnehållande samtidig strålbehandling. Att observera och utvärdera säkerheten och toleransen för anlotinibhydroklorid i kombination med cisplatin plus etoposid eller pemetrexed vid behandling av lokalt avancerade NSCLC-patienter. För att bestämma den maximala tolererbara dosen av (MTD) och/eller stadium II kliniskt rekommenderad dos (RP2D) och utvärdera dess preliminära effekt. I det första steget av denna studie delades 12 patienter med lokalt avancerad NSCLC in i 3 experimentella grupper. Efter att ha tagit tre olika doser av anlotinib kombinerat med platina simultan strålbehandling, observerades den dosbegränsade toxiciteten och den maximala tolererbara dosen bestämdes i det andra steget. 78 patienter inkluderades enligt RP2D, och index som ORR utvärderades. För att utvärdera säkerheten och effekten av anlotinib i kombination med platinainnehållande samtidig strålbehandling vid behandling av lokalt avancerad NSCLC.

1. Administreringsregim: anlotinib (21 dagar som en cykel, 2 veckor, 1 vecka). Grupp 1: 8 mg po qd, Grupp 2: 10 mg po qd, Grupp 3: 12 mg po qd;

   Kombinerad kemoterapi:

   Cisplatin 50 mg 2, ivgt, Dl, 8, 29, 36, etoposid 50 mg 2, ivgt, D1-5, 29-33; Eller PC: karboplatin AUC2, paklitaxel 45-50 mg 2 per vecka; Cisplatin 25 mg 2, ivgt, D1-3, 22-24, pemetrexed ivgtt, 500 mg/m2, ivgtt, dl, d22; (icke-skivepitelcancer).

   Samtidig strålbehandling: 3D-CRT eller IMRT extern strålbehandling (60-66 Gy, 2,0 Gy/dag).

   Den botande effekten utvärderades efter 6 veckors simultan strålbehandling och kemoterapi kombinerat med alotinib, och sedan bibehölls effekten av alotinib eller kemoterapi tills PD.

2. Observationsindex.

   Huvudsakliga resultatmått:

   Fas I huvudsakliga utfallsmått: maximal tolererad dos (MTD), dosbegränsad toxisk (DLT).

   Huvudindikatorer för II: objektiv remissionshastighet (ORR). Sekundära indikatorer: sjukdomskontrollfrekvens (DCR), progressionsfri överlevnad (PFS).

3. Administreringscykel: patienter med fullständig remission av (CR), partiell remission av (PR) och stabil (SD) fortsatte att ge läkemedel tills sjukdomsprogression (PD), oacceptabla toxicitet eller patienter bad om abstinens eller progression av (PD).
4. Effektivitetsutvärdering och analys: effektivitetsutvärdering genomförs varannan cykel (tiden baseras på antalet kalenderdagar och påverkas inte av drogabstinens), och utvärderingstiden är inom 7 dagar efter cykelns slut (förutom lagstadgade helgdagar) ). CT bör utföras i utvärderingen (CT-utvärdering rekommenderas varannan cykel och PET-CT-utvärdering görs en gång per år). De avbildningstekniker som används vid utvärderingen av samma patient bör vara desamma, och alla avbildningsdata bör behållas.5. Behandling av eventuella toxiska effekter och biverkningar av anlotinibhydroklorid.

Resultaten av fas I-monoterapitoleranstest för anlotinib visade att de huvudsakliga biverkningarna förknippade med alrotinibhydroklorid var hand- och fotsyndrom, hypertoni, albuminuri, diarré, gastrointestinala blödningar, trombocytopeni och albuminuri, hyperlipidemi. Hyperglykemi och så vidare.

5.1 hand- och fotsyndrom (Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom)). Hand- och fotsyndrom är en känsla i handflatan och foten, tråkig eller röda armar och ben, uppenbart obehag, svullnad, stickningar, tryck eller stressområdets prestanda är mer uppenbart. Tumörpatienter kan uppstå under kemoterapi eller molekylär riktad terapi. Grad 1 visade smärtfria milda hudförändringar eller dermatit (såsom erytem, ​​ödem, hyperkeratos), grad 2 visade smärtsamma hudförändringar (såsom exfoliering, blåsor, blödningar, svullnad, överdriven keratos). Påverka verktygs dagliga aktiviteter; Grad 3 visade allvarliga hudförändringar (exfoliering, blåsor, blödningar, ödem, hyperkeratos) med smärta och påverkade personliga aktiviteter i det dagliga livet.

För patienter med grad 1-toxicitet finns det ofta inget behov av stödbehandling, toxiska patienter av grad 2 eller högre överväger följande symtomatisk stödbehandling: inklusive: stärka hudvården, hålla huden ren, undvika sekundär infektion, undvika tryck eller friktion; Använd fuktgivande krämer eller glidmedel, utvärtes lotioner eller smörjmedel som innehåller urea och kortikosteroider, och lokala antimykotika eller antibiotikabehandlingar vid behov.

5.2 Hypertoni. Blodtrycket bör övervakas dagligen under de första 6 veckorna av denna studie. Om det finns en ökning av blodtrycket är det nödvändigt att aktivt kommunicera med läkaren. När blodtrycket stiger kan konventionell antihypertensiv behandling kontrolleras. För okontrollerbara ökningar av blodtrycket kan de också lindras genom att minska mängden riktade läkemedel eller stoppa dem.

Förslag på stadieindelning och rutinbehandling av hypertoni.

Hypertoni hänvisar till en patologisk ökning av blodtrycket, som upprepade gånger mäts över och över 140/90 mmHg. Allvarlighetsgrad:

Grad 1: prehypertoni (systoliskt blodtryck 120-139, diastoliskt blodtryck 80-89 mmHg) det finns ingen indikation på blodtryckssänkande läkemedel, endast blodtrycket övervakas. Grad 2: det första stadiet av hypertoni (systoliskt blodtryck 140 159 mmHg, diastoliskt blodtryck 90-99 mmHg), behovet av medicinsk intervention, upprepad eller bestående (större än eller lika med 24 timmar), symtomatiskt systoliskt blodtryck ökade med mer än 20 mmHg eller det tidigare normalområdet ökade med mer än 140 mmHg; Blodtrycket måste övervakas med enstaka läkemedelsbehandling, och de flesta av dem använder tiaziddiuretika, men överväger också angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACEI), angiotensin Ⅱ receptorblockerare (ARB), β-receptorblockerare och kalciumkanalblockerare. Steg 3: hypertoni i steg II (systoliskt blodtryck högre än eller lika med 160 mm Hg och diastoliskt blodtryck större än eller lika med 100 mmHg); kräver medicinsk intervention; kräver en mängd olika läkemedel, vanligtvis tiaziddiuretika och ACEI eller betablockerare eller kalciumkanalblockerare. Nivå 4: livshotande (t.ex. malign hypertoni, övergående eller ihållande nervskada, hypertoniskris); kräver akut behandling. För närvarande finns det ingen enhetlig klassificering hemma och utomlands. På senare tid har den delats upp i två typer ur klinisk behandlingssynpunkt.

De huvudsakliga resultaten är följande: (1) hypertensiv nödsituation (nödfall med hypertoni), diastoliskt tryck > 120 mmHg, är associerat med akut eller progressiv målorganskada, såsom hjärninfarkt, intrakraniell eller subaraknoidal blödning, hypertensiv encefalopati, etc. Bland dem var progressiv eller snabb hypertoni baserad på kronisk essentiell hypertoni den vanligaste (cirka 40 % till 50 %).

(2) (Hypertoni brådskande), diastoliskt blodtryck > 120 mmHg vid hypertensiv nödsituation åtföljdes inte av eller endast lätt organskada.

Natriumnitroprussid eller nifedipin användes för att snabbt sänka blodtrycket, diazepam och fenobarbital användes för att stoppa kramper, furosemid och mannitol var uttorkade, natriumutsöndring och intrakraniellt tryck minskade.

I händelse av hypertonikris ska patienten sluta ta läkemedlet och dra sig ur denna kliniska studie.

5.3 behandling av diarré. Patienter med grad 1 eller 2 diarré kan ges stödbehandling, såsom den tidigaste debuten av Lopebutylamin (som oral administrering av 4 mg, och sedan oral administrering av 2 mg varannan timme tills diarrén lindras).

5.4 Hantering av blödningar i matsmältningskanalen. Gastrointestinal blödning, inklusive fekalt ockult blod (++), hematemes eller blodig avföring, bör behandlas aktivt. Patienter med övre gastrointestinala blödningar bör fasta, stoppa syra, skydda magslemhinnan, stoppa blödning (hemostatisk cyklisk syra, stående hemostas etc.), transfusion och stödbehandling och oktreotid kan användas vid behov. Patienter med lägre gastrointestinala blödningar bör ges hemostas, blodtransfusion och stödbehandling etc.; om blödningen är okontrollerbar bör kirurgisk hjälp begäras.

5.5 förslag för behandling av albuminuri. Under hela behandlingsperioden övervakades proteinuri noga hos alla patienter, och 24-timmars urinproteinbestämning bör utföras hos personer med hypertoni i anamnesen och två på varandra följande gånger urinprotein ≥++.

Efter uppkomsten av albuminuri är principerna för dosjustering enligt följande: urinprotein + eller < 3g/24h fortsätter att ges enligt planen och symptomatisk behandling; Om albuminuri ≥ 3G under 24 timmar avbröts administreringen och behandlades symtomatiskt tills urinproteinet < 3g/24h sänkte en dosnivå och fortsatte att administreras. Om dosen reduceras kan den andra förekomsten av urinprotein ≥ 3g 24 timmar återställas till < 3g/24h och sedan minskas med en dosnivå av behandlingen. Men om den tredje förekomsten av urinprotein ≥ 3g 24h, skulle testet avbrytas.

Om 4 graders proteinuri (nefrotiskt syndrom) uppstår, kommer läkemedlet att avbrytas permanent och dras tillbaka från denna kliniska studie.

5.6 Hantering av hyperlipidemi och hyperglykemi. Tillståndet före behandlingen och matvanorna hos patienter med hyperlipidemi bör beaktas. Utöver kosten, hyperkolesterolemi grad 2 eller högre (≥ 7,75 mmol/L), eller grad 2 eller högre hypertriglyceridemi (≥ 2,5 gånger den normala övre gränsen), HMG-CoA-reduktashämmare (atorvastatin, etc.) eller lämplig lipidsänkande droger bör användas.

Dosjustering av anlotinibhydroklorid. Vid läkemedelsrelaterad toxicitet graderades toxiciteten enligt NCI CTCAE (version 4.0).