Исследование химиолучевой терапии анлотинибом у пациентов с местнораспространенным НМРЛ

Рак легких является наиболее распространенным видом рака, на него приходится 20% смертей от рака во всем мире. По оценкам, в 2015 году от рака легких умерло 610 200 пациентов (22 процента смертей, связанных с раком). Немелкоклеточный рак легкого ((НМРЛ)) составляет от 80% до 85% случаев рака легкого. Большинство пациентов имеют местно-распространенные или метастатические заболевания на момент постановки диагноза. Некоторые опухоли IIIA считаются операбельными, но многие опухоли IIIA (с большим N2) и IIIB (T4, любые NM0, любые TN3M0) не считаются подходящими для хирургического вмешательства.

С 1990-х годов одновременная лучевая терапия и химиотерапия ((CHRT)) стала краеугольным камнем (NSCLC) при местно-распространенном немелкоклеточном раке легкого (NSCLC). В настоящее время нет клинических доказательств преимуществ синхронной лучевой терапии в сочетании с таргетной терапией ИТК при нерезектабельном немелкоклеточном раке легкого стадии Ⅲ A и стадии Ⅲ B. Тем не менее, исследование HELPER STUDY было проведено для оценки эффективности и безопасности непрерывной внутривенной инфузии в сочетании с режимом EP плюс одновременной лучевой терапией при лечении нерезектабельного НМРЛ Ⅲ стадии. Медиана выживаемости составила 34,7 мес, а 3-летняя выживаемость — 47,7%. Капсула анлотиниба представляет собой низкомолекулярный многоцелевой ингибитор тирозинкиназы. По сравнению с бевацизумабом, его противоопухолевая терапия имеет три уникальных преимущества: 1. Ингибирование множества мишеней, таких как VEGFR, PDGFR, FGFR, c-Kit и т. д., повышает эффективность против различных злокачественных опухолей, в основном в следующих случаях: три аспекта: во-первых, он направлен на несколько фатальных путей самих опухолевых клеток, а именно на пути запуска генов. Запечатайте их все один за другим; Во-вторых, блокирование нацеливания на сосуды: ингибирование рецепторов эндотелиальных клеток сосудов, таких как VEGFR, PDGFR, FGFR и так далее. Эти три тирозинкиназных рецептора и соответствующие им лиганды играют важную роль в ангиогенезе: VEGF может пролиферировать клетки, FGF и PDGF делают эндотелиальные клетки сосудов хемотаксическими по отношению к опухоли, формируя неоваскуляризацию. Пусть перициты кровеносных сосудов будут покрыты, чтобы сформировать полную структуру кровеносных сосудов; Наконец, он может ингибировать как опухолевые клетки, так и опухолевый ангиогенез: поскольку только подавляя рост опухоли, опухолевые клетки выделяют некоторые факторы для самосохранения, в результате чего происходит плотная компенсация сосудистой сети, благодаря чему опухоль снабжается кровью. Снова будет безумно размножаться, образуя устойчивые к лекарствам опухоли. два.. Пероральный препарат, удобный и эффективный: фармакокинетические исследования метаболизма анлотиниба in vivo показали, что пиковое время действия препарата в крови составляет от 4 до 11 часов после приема, а период полувыведения составляет около 90 часов. Остановка на одну неделю в течение двух недель может поддерживать стабильную концентрацию препарата в крови в окне лечения, что является безопасным и эффективным, более переносимым, удобным в использовании и может улучшить качество жизни пациентов. 3. По сравнению с макромолекулярным моноклональным антителом, представленным бевацизумабом, период полувыведения препарата короче, длительность применения ИТК меньше, соответствующих побочных эффектов меньше, а частота нежелательных явлений ниже, чем у этого препарата. бевацизумаба. Во II фазе исследования эрлотиниба в комбинации с бевазумабом частота АГ степени JO25567,3 и выше достигала 60%, а переносимость пациентов была относительно плохой. В тесте ALTER 0303 частыми побочными реакциями в группе анлотиниба были утомляемость, артериальная гипертензия, кожная токсичность и т. д., но частота НЯ 1-2 степени, СНЯ была ниже (15,3%). И большинство из них можно облегчить симптоматическим лечением или уменьшением, а безопасность препарата хорошая. Это исследование представляло собой клиническое исследование лечения местно-распространенного нерезектабельного НМРЛ анлотинибом гидрохлоридом в сочетании с одновременной лучевой терапией препаратами платины. Изучить и оценить безопасность и переносимость анлотиниба гидрохлорида в сочетании с цисплатином плюс этопозид или пеметрексед при лечении пациентов с местнораспространенным НМРЛ. Определить максимально переносимую дозу (МПД) и/или клиническую рекомендуемую дозу II стадии (РП2Д) и оценить ее предварительную эффективность. На первом этапе исследования 12 пациентов с местнораспространенным НМРЛ были разделены на 3 экспериментальные группы. После приема трех разных доз анлотиниба в сочетании с одновременной лучевой терапией платиной наблюдалась дозоограниченная токсичность, и на втором этапе определялась максимально переносимая доза. 78 пациентов были зарегистрированы в соответствии с RP2D, и были оценены такие показатели, как ORR. Оценить безопасность и эффективность анлотиниба в сочетании с одновременной лучевой терапией препаратами платины при лечении местно-распространенного НМРЛ.

1. Схема приема: анлотиниб (21 день циклом, 2 недели, 1 неделя). Группа 1: 8 мг перорально 4 раза в сутки, Группа 2: 10 мг перорально 4 раза в сутки, Группа 3: 12 мг перорально 4 раза в сутки;

   Комбинированная химиотерапия:

   Цисплатин 50 мг 2, в/в, Д1, 8, 29, 36, этопозид 50 мг 2, в/в, Д1-5, 29-33; Или ПК: карбоплатин AUC2, паклитаксел 45-50 мг 2 раза в неделю; Цисплатин 25 мг 2, в/в, Д1-3, 22-24, пеметрексед в/в, 500 мг/м2, вв, д1, д22; (неплоскоклеточный рак).

   Одновременная лучевая терапия: 3D-CRT или IMRT наружная лучевая терапия (60-66 Гр, 2,0 Гр/сут).

   Лечебный эффект оценивали через 6 недель одновременной лучевой и химиотерапии в сочетании с алотинибом, а затем эффективность алотиниба или химиотерапии сохранялась до ПД.

2. Индекс наблюдения.

   Основные показатели результата:

   Показатели основных результатов фазы I: максимально переносимая доза (MTD), токсичность, ограниченная дозой (DLT).

   Основные показатели II: объективная частота ремиссии (ЧОО). Вторичные показатели: показатель контроля заболевания (DCR), выживаемость без прогрессирования (PFS).

3. Цикл введения: пациенты с полной ремиссией (CR), частичной ремиссией (PR) и стабильной (SD) продолжали давать препараты до прогрессирования заболевания (PD), непереносимой токсичности или пациентов, обратившихся с просьбой об отмене или прогрессировании (PD).
4. Оценка и анализ эффективности: оценка эффективности проводится каждые два цикла (время зависит от количества календарных дней и не зависит от отмены препарата), а время оценки - в течение 7 дней после окончания цикла (кроме официальных праздников). ). При обследовании следует проводить КТ (оценка КТ рекомендуется каждые два цикла, а оценка ПЭТ-КТ проводится один раз в год). Методы визуализации, используемые при обследовании одного и того же пациента, должны быть одинаковыми, и все данные визуализации должны быть сохранены. Лечение возможных токсических и побочных эффектов анлотиниба гидрохлорида.

Результаты испытаний на переносимость монотерапии анлотинибом I фазы показали, что основными нежелательными реакциями, связанными с применением алротиниба гидрохлорида, были ладонно-подошвенный синдром, артериальная гипертензия, альбуминурия, диарея, желудочно-кишечные кровотечения, тромбоцитопения и альбуминурия, гиперлипидемия. Гипергликемия и так далее.

5.1 Синдром кисти и стопы (синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии)). Синдром рук и ног — это тупое ощущение ладоней или покраснение конечностей, очевидный дискомфорт, отек, покалывание, давление или производительность области стресса более очевидны. Опухоль у больных может возникать во время химиотерапии или молекулярной таргетной терапии. Степень 1 показала безболезненные легкие изменения кожи или дерматит (такие как эритема, отек, гиперкератоз), степень 2 показала болезненные изменения кожи (такие как шелушение, волдыри, кровотечение, отек, чрезмерный кератоз). воздействовать на инструмент повседневной жизнедеятельности; При 3 степени отмечались выраженные кожные изменения (шелушение, образование пузырей, кровоточивость, отек, гиперкератоз) с болью и нарушением личной активности в повседневной жизни.

Для пациентов с токсичностью 1 степени часто нет необходимости в поддерживающем лечении, пациенты с токсичностью 2 степени или выше рассматривают следующее симптоматическое поддерживающее лечение: в том числе: усиливать уход за кожей, содержать кожу в чистоте, избегать вторичной инфекции, избегать давления или трения; Используйте увлажняющие кремы или лубриканты, лосьоны или лубриканты для местного применения, содержащие мочевину и кортикостероиды, а также местные противогрибковые препараты или антибиотики, если это необходимо.

5.2 Гипертония. Артериальное давление следует контролировать ежедневно в течение первых 6 недель этого исследования. При повышении артериального давления необходимо активно общаться с врачом. Когда артериальное давление повышается, можно контролировать обычную антигипертензивную терапию. При неконтролируемом повышении артериального давления их также можно облегчить, уменьшив количество таргетных препаратов или отменив их.

Предложения по стадированию и рутинному лечению артериальной гипертензии.

Гипертония относится к патологическому повышению артериального давления, которое многократно измеряется выше 140/90 мм рт.ст. Рейтинг серьезности:

1 степень: предгипертензия (систолическое АД 120-139, диастолическое АД 80-89 мм рт.ст.) гипотензивные препараты не показаны, только мониторируют АД. 2 степень: первая стадия артериальной гипертензии (систолическое АД 140-159 мм рт.ст., диастолическое АД 90-99 мм рт.ст.), необходимость медицинского вмешательства, повторное или продолжительное (больше или равно 24 часам), симптоматическое повышение систолического АД более 20 мм рт.ст. или предыдущий нормальный диапазон увеличился более чем на 140 мм рт.ст.; Артериальное давление необходимо контролировать при лечении одним препаратом, и в большинстве из них используются тиазидные диуретики, но также следует учитывать ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокатор рецепторов ангиотензина Ⅱ (БРА), блокатор рецепторов β и блокатор кальциевых каналов. Стадия 3: артериальная гипертензия II стадии (систолическое артериальное давление больше или равно 160 мм рт.ст. и диастолическое артериальное давление больше или равно 100 мм рт.ст.); требует медицинского вмешательства; требует применения различных препаратов, обычно тиазидных диуретиков и иАПФ, или бета-блокаторов, или блокаторов кальциевых каналов. Уровень 4: опасный для жизни (например, злокачественная гипертензия, транзиторное или стойкое поражение нервов, гипертонический криз); требует экстренного лечения. В настоящее время в стране и за рубежом нет единой классификации. В последнее время он был разделен на два типа с точки зрения клинического лечения.

Основные результаты следующие: (1) неотложная гипертензия (гипертоническая неотложная помощь), диастолическое давление > 120 мм рт. ст., связано с острым или прогрессирующим поражением органов-мишеней, таким как инфаркт головного мозга, внутричерепное или субарахноидальное кровоизлияние, гипертоническая энцефалопатия и т. д. Среди них наиболее часто встречалась прогрессирующая или быстрая гипертензия на фоне хронической эссенциальной гипертензии (от 40% до 50%).

(2) (Неотложные состояния при артериальной гипертензии), диастолическое артериальное давление > 120 мм рт. ст. при неотложной гипертонической болезни не сопровождалось или имело лишь незначительное поражение органов.

Нитропруссид натрия или нифедипин использовали для быстрого снижения артериального давления, диазепам и фенобарбитал использовали для купирования судорог, фуросемид и маннит обезвоживали, снижали экскрецию натрия и внутричерепное давление.

В случае гипертензионного криза пациенту следует прекратить прием препарата и выйти из данного клинического исследования.

5.3 лечение диареи. Пациентам с диареей 1 или 2 степени может быть назначено поддерживающее лечение, такое как лопебутиламин в самом раннем начале (например, пероральное введение 4 мг, а затем пероральное введение 2 мг каждые 2 часа до облегчения диареи).

5.4 Лечение желудочно-кишечного тракта Кровотечение. Желудочно-кишечные кровотечения, включая скрытую кровь в кале (+ +), кровавую рвоту или кровянистый стул, следует лечить активно. Пациентам с кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта следует соблюдать голодание, останавливать кислотообразование, защищать слизистую оболочку желудка, останавливать кровотечения (гемостатическая циклокислота, стоячий гемостаз и т. д.), переливание крови и поддерживающее лечение, при необходимости можно использовать октреотид. Больным с кровотечением из нижних отделов желудочно-кишечного тракта следует проводить гемостаз, переливание крови, поддерживающее лечение и т. д.; если кровотечение не поддается контролю, следует обратиться за хирургической помощью.

5.5 предложения по лечению альбуминурии. В течение всего периода лечения у всех пациентов тщательно наблюдали за протеинурией, а 24-часовое определение белка в моче следует проводить у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе и двумя последовательными уровнями белка в моче ≥ + +.

После возникновения альбуминурии принципы коррекции дозы следующие: белок мочи + или < 3 г/сутки продолжают вводить в соответствии с планом и симптоматическим лечением; Если альбуминурия ≥ 3 г в течение 24 часов, введение препарата приостанавливают и проводят симптоматическое лечение до тех пор, пока уровень белка в моче < 3 г/24 ч не снизит уровень дозы и лечение не будет продолжено. Если уменьшить дозу, второй раз уровень белка в моче ≥ 3 г за 24 часа можно восстановить до < 3 г/24 часа, а затем снизить на один уровень лечения. Однако, если в третий раз уровень белка в моче ≥ 3 г за 24 часа, тест будет прекращен.

При возникновении протеинурии 4 степени (нефротический синдром) прием препарата будет окончательно прекращен и исключен из данного клинического исследования.

5.6 Лечение гиперлипидемии и гипергликемии. Следует принимать во внимание состояние до начала лечения и особенности питания пациентов с гиперлипидемией. В дополнение к диете гиперхолестеринемия 2 степени или выше (≥ 7,75 ммоль/л) или гипертриглицеридемия 2 степени или выше (в ≥ 2,5 раза выше верхней границы нормы), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатин и др.) или соответствующие гиполипидемические средства. следует использовать препараты.

Коррекция дозы анлотиниба гидрохлорида. В случае токсичности, связанной с лекарственным средством, токсичность оценивалась в соответствии с NCI CTCAE (версия 4.0).