Estudo da Quimiorradioterapia com Anlotinibe Plus em Pacientes com NSCLC Localmente Avançado

O câncer de pulmão é o câncer mais comum, representando 20% das mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo. Em 2015, cerca de 610.200 pacientes (22% das mortes relacionadas ao câncer) morreram de câncer de pulmão. O câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC) representa 80% a 85% dos cânceres de pulmão. A maioria dos pacientes são doenças localmente avançadas ou metastáticas no momento do diagnóstico. Alguns tumores IIIA são considerados ressecáveis, mas muitos IIIA (com N2 maior) e IIIB (T4, qualquer NM0, qualquer TN3M0) não são considerados adequados para cirurgia.

Desde a década de 1990, a radioterapia e a quimioterapia simultâneas ((CHRT)) tornaram-se a pedra angular do (NSCLC) no câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) localmente avançado. No momento, não há evidências clínicas de benefícios de sobrevida da radioterapia síncrona mais a terapia direcionada com TKI para câncer de pulmão de células não pequenas em estágio Ⅲ A e estágio Ⅲ B irressecável. No entanto, um estudo HELPER STUDY foi realizado para avaliar a eficácia e a segurança da infusão intravenosa contínua combinada com regime EP mais radioterapia concomitante no tratamento de estágio irressecável Ⅲ NSCLC. O tempo médio de sobrevida foi de 34,7 meses e a taxa de sobrevida em 3 anos foi de 47,7%. A cápsula de anlotinibe é um inibidor de tirosina quinase multialvo de molécula pequena. Em comparação com o bevacizumabe, sua terapia antitumoral tem três vantagens únicas: 1. A inibição de múltiplos alvos, como VEGFR, PDGFR, FGFR, c-Kit, etc., melhora a eficácia contra uma variedade de tumores malignos, principalmente nos seguintes três aspectos: primeiro, visa várias vias fatais das próprias células tumorais, ou seja, conduzindo vias gênicas. Sele-os todos um por um; Em segundo lugar, bloqueando o direcionamento vascular: inibição de receptores de células endoteliais vasculares, como VEGFR, PDGFR, FGFR e assim por diante. Esses três receptores de tirosina quinase e seus ligantes correspondentes desempenham um papel importante na angiogênese: o VEGF pode proliferar células, o FGF e o PDGF tornam as células endoteliais vasculares quimiotáticas para a vizinhança do tumor para formar a neovascularização. Que os pericitos dos vasos sanguíneos sejam cobertos para formar uma estrutura completa dos vasos sanguíneos; Finalmente, pode inibir tanto as células tumorais quanto a angiogênese tumoral: porque apenas suprimindo o crescimento do tumor, as células tumorais secretam alguns fatores para se salvar, resultando em uma densa compensação para a rede vascular, de modo que o tumor seja suprido de sangue. Irá proliferar loucamente novamente, formando tumores resistentes a drogas. dois.. Medicamento oral, conveniente e eficaz: estudos farmacocinéticos sobre o metabolismo do anlotinibe in vivo descobriram que o tempo de pico do medicamento no sangue é de 4 a 11 horas após a administração e a meia-vida é de cerca de 90 horas. Parar por uma semana por duas semanas pode manter estável a concentração do medicamento no sangue na janela de tratamento, o que é seguro e eficaz, mais tolerante, conveniente de usar e pode melhorar a qualidade de vida dos pacientes. 3. Em comparação com o anticorpo monoclonal macromolecular representado pelo bevacizumabe, a meia-vida da droga é mais curta, o uso prolongado de TKI é menor, os efeitos colaterais correspondentes são menores e a incidência de eventos adversos é menor do que aquela de bevacizumabe. No estudo de fase II de erlotinibe combinado com bevazumabe, a incidência de hipertensão com grau JO25567,3 ou superior foi de até 60%, e a tolerância dos pacientes foi relativamente baixa. No teste ALTER 0303, as reações adversas comuns no grupo anlotinibe foram fadiga, hipertensão, toxicidade cutânea e assim por diante, mas a incidência de grau 1-2 AE,SAE foi menor (15,3%). E a maioria deles pode ser aliviada por tratamento ou redução sintomática, e a segurança do medicamento é boa. Este estudo foi um estudo clínico sobre o tratamento de NSCLC irressecável localmente avançado com cloridrato de anlotinibe combinado com radioterapia simultânea contendo platina. Observar e avaliar a segurança e a tolerância do cloridrato de anlotinibe combinado com cisplatina mais etoposido ou pemetrexede no tratamento de pacientes com CPCNP localmente avançado. Determinar a dose máxima tolerável de (MTD) e/ou dose clínica recomendada estágio II (RP2D) e avaliar sua eficácia preliminar. Na primeira etapa deste estudo, 12 pacientes com NSCLC localmente avançado foram divididos em 3 grupos experimentais. Após tomar três doses diferentes de anlotinibe combinado com radioterapia simultânea de platina, observou-se toxicidade limitada à dose e a dose máxima tolerável foi determinada na segunda etapa. 78 pacientes foram inscritos de acordo com RP2D, e os índices como ORR foram avaliados. Avaliar a segurança e eficácia de anlotinibe combinado com radioterapia simultânea contendo platina no tratamento de NSCLC localmente avançado.

1. Regime de administração: anlotinib (21 dias em ciclo, 2 semanas, 1 semana). Grupo 1: 8mg po qd, Grupo 2: 10mg po qd, Grupo 3: 12mg po qd;

   Quimioterapia combinada:

   Cisplatina 50 mg 2, ivgt, D1, 8, 29, 36, etoposido 50 mg 2, ivgt, D1-5, 29-33; Ou PC: carboplatina AUC2, paclitaxel 45-50 mg 2 por semana; Cisplatina 25 mg 2, ivgt, D1-3, 22-24, pemetrexede ivgtt,500 mg/m2,ivgtt,d1, d22; (carcinoma não escamoso).

   Radioterapia simultânea: radioterapia externa 3D-CRT ou IMRT (60-66 Gy, 2,0 Gy/dia).

   O efeito curativo foi avaliado após 6 semanas de radioterapia e quimioterapia simultâneas combinadas com alotinibe, e então a eficácia de alotinibe ou quimioterapia foi mantida até a DP.

2. Índice de observação.

   Medidas de saída principais:

   Principais medidas de resultado da Fase I: dose máxima tolerada (MTD), dose tóxica limitada (DLT).

   Principais indicadores de II: taxa de remissão objetiva (ORR). Indicadores secundários: taxa de controle da doença (DCR), sobrevida livre de progressão (PFS).

3. Ciclo de administração: pacientes com remissão completa de (CR), remissão parcial de (PR) e estável (SD) continuaram a administrar medicamentos até progressão da doença (PD), toxicidade intolerável ou pacientes solicitados para retirada ou progressão de (PD).
4. Avaliação e análise da eficácia: a avaliação da eficácia é realizada a cada dois ciclos (o tempo é baseado no número de dias corridos e não é afetado pela retirada do medicamento) e o tempo de avaliação é de 7 dias após o final do ciclo (exceto feriados oficiais ). A TC deve ser realizada na avaliação (a avaliação por TC é recomendada a cada dois ciclos e a avaliação por PET-CT é realizada uma vez por ano). As técnicas de imagem usadas na avaliação do mesmo paciente devem ser as mesmas e todos os dados de imagem devem ser retidos.5. Tratamento de possíveis efeitos tóxicos e colaterais do cloridrato de anlotinibe.

Os resultados do teste de tolerância à monoterapia com anlotinibe de fase I mostraram que as principais reações adversas associadas ao cloridrato de alrotinibe foram síndrome da mão e do pé, hipertensão, albuminúria, diarreia, sangramento gastrointestinal, trombocitopenia e albuminúria, hiperlipidemia. Hiperglicemia e assim por diante.

5.1 Síndrome de mãos e pés (síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar)). A síndrome da mão e do pé é a sensação palma-pé opaca ou o membro fica vermelho, desconforto óbvio, inchaço, formigamento, pressão ou desempenho da área de estresse é mais óbvio. Pacientes com tumor podem ocorrer durante a quimioterapia ou terapia alvo molecular. O grau 1 apresentou alterações cutâneas leves indolores ou dermatite (como eritema, edema, hiperceratose), o grau 2 apresentou alterações cutâneas dolorosas (como esfoliação, bolhas, sangramento, inchaço, ceratose excessiva). Afeta as atividades da vida diária da ferramenta; O grau 3 apresentou alterações cutâneas graves (esfoliação, formação de bolhas, sangramento, edema, hiperceratose) com dor e comprometimento das atividades pessoais da vida diária.

Para pacientes com toxicidade de grau 1, geralmente não há necessidade de tratamento de suporte, pacientes tóxicos de grau 2 ou superior consideram o seguinte tratamento de suporte sintomático: incluindo: fortalecer os cuidados com a pele, manter a pele limpa, evitar infecções secundárias, evitar pressão ou fricção; Use cremes ou lubrificantes hidratantes, loções ou lubrificantes tópicos contendo ureia e corticosteróides e tratamentos antifúngicos ou antibióticos locais, se necessário.

5.2 Hipertensão. A pressão arterial deve ser monitorada diariamente durante as primeiras 6 semanas deste estudo. Se houver aumento da pressão arterial, é necessário comunicar-se ativamente com o médico. Quando a pressão arterial aumenta, a terapia anti-hipertensiva convencional pode ser controlada. Para aumentos incontroláveis ​​da pressão arterial, eles também podem ser aliviados reduzindo a quantidade de medicamentos direcionados ou interrompendo-os.

Sugestões de estadiamento e tratamento de rotina da hipertensão.

Hipertensão refere-se a um aumento patológico da pressão arterial, que é medida repetidamente acima de 140/90 mmHg. Classificação de gravidade:

Grau 1: pré-hipertensão (pressão arterial sistólica 120-139, pressão arterial diastólica 80-89 mmHg) não há indicação de medicamentos anti-hipertensivos, apenas a pressão arterial é monitorada. Grau 2: hipertensão de primeiro estágio (pressão arterial sistólica 140159mmHg, pressão arterial diastólica 90-99mmHg), necessidade de intervenção médica, repetida ou duradoura (maior ou igual a 24 horas), pressão arterial sistólica sintomática aumentada em mais de 20mmHg ou a faixa normal anterior aumentou mais de 140 mmHg; A pressão arterial precisa ser monitorada com tratamento medicamentoso único, e a maioria deles usa diuréticos tiazídicos, mas também consideram inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA), bloqueador dos receptores Ⅱ da angiotensina (BRA), bloqueador dos receptores β e bloqueador dos canais de cálcio. Estágio 3: hipertensão estágio II (pressão arterial sistólica maior ou igual a 160mmHg e pressão arterial diastólica maior ou igual a 100mmHg); requer intervenção médica; requer uma variedade de medicamentos, geralmente diuréticos tiazídicos e IECA ou betabloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio. Nível 4: risco de vida (por exemplo, hipertensão maligna, lesão nervosa transitória ou persistente, crise de hipertensão); requer tratamento de emergência. Atualmente, não há classificação unificada em casa e no exterior. Recentemente, foi dividida em dois tipos do ponto de vista do tratamento clínico.

Os principais resultados são os seguintes: (1) emergência hipertensiva (emergências de hipertensão), pressão diastólica > 120 mmHg, está associada a lesão aguda ou progressiva de órgãos-alvo, como infarto cerebral, hemorragia intracraniana ou subaracnóidea, encefalopatia hipertensiva, etc. Entre eles, a hipertensão progressiva ou rápida baseada na hipertensão essencial crônica foi a mais comum (cerca de 40% a 50%).

(2) (Urgências hipertensivas), pressão arterial diastólica > 120 mmHg na emergência hipertensiva não acompanhada ou apenas leve lesão orgânica.

Usou-se nitroprussiato de sódio ou nifedipina para reduzir rapidamente a pressão arterial, diazepam e fenobarbital para interromper convulsões, furosemida e manitol foram desidratados, a excreção de sódio e a pressão intracraniana foram reduzidas.

Em caso de crise de hipertensão, o paciente deve interromper o uso do medicamento e retirar-se deste estudo clínico.

5.3 tratamento da diarreia. Pacientes com diarreia de grau 1 ou 2 podem receber tratamento de suporte, como o início precoce de Lopebutilamina (como administração oral de 4 mg e, em seguida, 2 mg a cada 2 horas até que a diarreia seja aliviada).

5.4 Manejo da Hemorragia do Trato Digestivo. Sangramento gastrointestinal, incluindo sangue oculto nas fezes (++), hematêmese ou fezes com sangue, deve ser tratado ativamente. Pacientes com sangramento gastrointestinal superior devem jejuar, parar o ácido, proteger a mucosa gástrica, parar o sangramento (ácido cíclico hemostático, hemostasia permanente, etc.), transfusão e tratamento de suporte, e octreotide pode ser usado se necessário. Pacientes com sangramento gastrointestinal inferior devem receber hemostasia, transfusão de sangue e tratamento de suporte, etc.; se o sangramento for incontrolável, deve-se solicitar assistência cirúrgica.

5.5 sugestões para o tratamento da albuminúria. Durante todo o período de tratamento, a proteinúria foi monitorada de perto em todos os pacientes, e a determinação da proteína urinária de 24 horas deve ser realizada naqueles com história de hipertensão e duas vezes consecutivas de proteína urinária ≥ + +.

Após a ocorrência de albuminúria, os princípios de ajuste de dose são os seguintes: proteína urinária + ou < 3g/24h continuar a ser dada de acordo com o plano e tratamento sintomático; Se albuminúria ≥ 3G por 24 horas, a administração foi suspensa e tratada sintomaticamente até que a proteína urinária < 3g/24h diminuísse um nível de dose e continuasse a ser administrada. Se a dose for reduzida, a segunda ocorrência de proteína urinária ≥ 3g 24 horas, pode ser restaurada para < 3g/24h e depois reduzida em um nível de dose de tratamento. Porém, se a terceira ocorrência de proteína urinária ≥ 3g 24h, o teste seria encerrado.

Se ocorrer proteinúria de 4 graus (síndrome nefrótica), o medicamento será descontinuado permanentemente e retirado deste estudo clínico.

5.6 Tratamento da hiperlipidemia e hiperglicemia. O estado pré-tratamento e os hábitos alimentares de pacientes com hiperlipidemia devem ser levados em consideração. Além da dieta, hipercolesterolemia de grau 2 ou superior (≥ 7,75mmol/L), ou hipertrigliceridemia de grau 2 ou superior (≥ 2,5 vezes o limite superior normal), inibidores da HMG-CoA redutase (atorvastatina, etc.) ou hipolipemiantes adequados drogas devem ser usadas.

Ajuste de dose de cloridrato de anlotinibe. No caso de toxicidade relacionada ao medicamento, a toxicidade foi classificada de acordo com NCI CTCAE (versão 4.0).