安罗替尼联合放化疗治疗局部晚期 NSCLC 的研究

肺癌是最常见的癌症，占全世界癌症相关死亡的 20%。 2015 年，估计有 610,200 名患者（占癌症相关死亡的 22%）死于肺癌。 非小细胞肺癌 (NSCLC) 占肺癌的 80% 至 85%。 大多数患者在确诊时已是局部晚期或转移性疾病。 一些 IIIA 肿瘤被认为是可切除的，但许多 IIIA（具有较大的 N2）和 IIIB（T4，任何 NM0，任何 TN3M0）被认为不适合手术。

自 1990 年代以来，同步放疗和化疗（（CHRT））已成为局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）（NSCLC）的基石。 目前尚无临床证据表明同步放疗联合TKI靶向治疗对不可切除的ⅢA期和ⅢB期非小细胞肺癌具有生存获益。 但一项HELPER STUDY研究旨在评价持续静脉输注联合EP方案联合同步放疗治疗不可切除的Ⅲ期NSCLC的疗效和安全性。 中位生存时间为34.7个月，3年生存率为47.7%。 安罗替尼胶囊是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂。 与贝伐珠单抗相比，其抗肿瘤治疗具有三大独特优势： 1. 抑制多种靶点，如VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等，提高对多种恶性肿瘤的疗效，主要表现在以下方面三个方面：第一，针对肿瘤细胞自身的几个致命通路，即驱动基因通路。 一一封印；其次，阻断血管靶向：抑制血管内皮细胞受体，如VEGFR、PDGFR、FGFR等。 这三种酪氨酸激酶受体及其相应的配体在血管生成中起重要作用：VEGF可使细胞增殖，FGF和PDGF使血管内皮细胞趋化至肿瘤附近形成新生血管。让血管的周细胞被覆盖，形成完整的血管结构；最后，它可以同时抑制肿瘤细胞和肿瘤血管生成：因为只有抑制肿瘤生长，肿瘤细胞才会分泌一些因子自救，导致血管网密集代偿，从而使肿瘤得到血液供应。 会再次疯狂增殖，形成耐药瘤。 二.. 口服给药，方便有效：安罗替尼体内代谢的药代动力学研究发现，给药后4～11小时血中药物达峰时间，半衰期约90小时。 停药一周两周，可使治疗窗血药浓度保持稳定，安全有效，耐受性更强，使用方便，可提高患者的生活质量。 3、与以贝伐珠单抗为代表的大分子单克隆抗体相比，药物半衰期更短，TKI的长期使用，更小，相应的副作用更小，不良事件发生率更低贝伐珠单抗。 在厄洛替尼联合贝伐珠单抗的II期研究中，JO25567，3度以上的高血压发生率高达60%，患者的耐受性相对较差。 在ALTER 0303试验中，安罗替尼组常见不良反应为乏力、高血压、皮肤毒性等，但1-2级AE、SAE发生率较低（15.3%）。 且多数可通过对症治疗或减量来缓解，药物安全性好。 本研究为盐酸安罗替尼联合含铂同步放疗治疗局部晚期不可切除NSCLC的临床研究。 观察和评价盐酸安罗替尼联合顺铂加依托泊苷或培美曲塞治疗局部晚期NSCLC患者的安全性和耐受性。 确定最大耐受剂量（MTD）和/或II期临床推荐剂量（RP2D）并评价其初步疗效。 在本研究的第一阶段，12 名局部晚期 NSCLC 患者被分为 3 个实验组。 服用三种不同剂量的安罗替尼联合铂类同步放疗后，观察剂量限制毒性，第二阶段确定最大耐受剂量。 按照RP2D入组78例患者，评价ORR等指标。 评价安罗替尼联合含铂同步放疗治疗局部晚期NSCLC的安全性和有效性。

1. 给药方案：安罗替尼（21天为一个周期，2周，1周）。 第 1 组：8mg po qd，第 2 组：10mg po qd，第 3 组：12mg po qd；

   联合化疗：

   顺铂 50 mg 2, ivgt, D1, 8, 29, 36，依托泊苷 50 mg 2, ivgt, D1-5, 29-33；或 PC：卡铂 AUC2，紫杉醇 45-50 mg 每周 2 次；顺铂 25 mg 2，ivgt，D1-3，22-24，培美曲塞 ivgtt，500 mg/m2，ivgtt，d1，d22； （非鳞状细胞癌）。

   同步放疗：3D-CRT或IMRT外放疗（60-66 Gy，2.0 Gy/天）。

   同步放化疗联合阿罗替尼治疗6周后评价疗效，维持阿罗替尼或化疗疗效直至PD。

2. 观察指标。

   主要观察指标：

   I 期主要结果指标：最大耐受​​剂量 (MTD)、剂量限制毒性 (DLT)。

   主要指标二：客观缓解率（ORR）。 二级指标：疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）。

3. 给药周期：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和稳定（SD）的患者继续给药直至疾病进展（PD）、不能耐受的毒性或患者要求停药或进展（PD）。
4. 疗效评价与分析：每两个周期进行一次疗效评价（时间以日历天数为准，不受停药影响），评价时间为周期结束后7日内（法定节假日除外） ). 评估时应进行CT检查（建议每两个周期进行一次CT评估，每年进行一次PET-CT评估）。 对同一患者进行评价所采用的影像学技术应相同，并保留所有影像学资料。 5． 盐酸安罗替尼可能出现的毒副作用的治疗。

I期安罗替尼单药耐受性试验结果显示，与盐酸阿罗替尼相关的主要不良反应为手足综合征、高血压、蛋白尿、腹泻、消化道出血、血小板减少和蛋白尿、高脂血症。 高血糖等。

5.1 手足综合征（Palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome））。 手足综合症是手掌足部感觉迟钝或四肢发红，明显不适，肿胀、刺痛、受压或受压区表现更明显。 肿瘤患者可在化疗或分子靶向治疗期间发生。 1级表现为无痛性轻度皮肤改变或皮炎（如红斑、水肿、角化过度），2级表现为疼痛性皮肤改变（如剥脱、水泡、出血、肿胀、过度角化）。 影响工具日常生活活动； 3 级显示严重的皮肤变化（剥落、起泡、出血、水肿、角化过度）伴有疼痛并影响日常生活的个人活动。

对于1级中毒患者，往往不需要支持治疗，2级及以上中毒患者考虑以下对症支持治疗：包括：加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染，避免压力或摩擦；使用含有尿素和皮质类固醇的保湿霜或润滑剂、外用乳液或润滑剂，必要时进行局部抗真菌或抗生素治疗。

5.2 高血压。 应在本研究的前 6 周每天监测血压。 如果出现血压升高，需要积极与医生沟通。 血压升高时，常规降压治疗即可控制。 对于无法控制的血压升高，也可以通过减少靶向药物的用量或停药来缓解。

对高血压分期及常规治疗的建议。

高血压是指血压出现病理性升高，反复测量超过140/90mmHg。 严重等级：

1级：高血压前期（收缩压120-139，舒张压80-89mmHg）无降压药指征，仅监测血压。 2级：高血压的第一阶段（收缩压140159mmHg，舒张压90-99mmHg），需要医疗干预，反复或持续（大于或等于24小时），有症状的收缩压升高超过20mmHg或以前的正常范围增加超过140mmHg；单药治疗需监测血压，多使用噻嗪类利尿剂，也可考虑血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂。 3期：II期高血压（收缩压≥160mmHg，舒张压≥100mmHg）；需要医疗干预；需要多种药物，通常是噻嗪类利尿剂和 ACEI 或 β 受体阻滞剂或钙通道阻滞剂。 4 级：危及生命（例如 恶性高血压、暂时性或持续性神经损伤、高血压危象）；需要紧急治疗。 目前国内外尚无统一分类。 近来从临床治疗上分为两种。

主要结果如下：（1）高血压急症（Hypertension emergencies），舒张压＞120mmHg，伴有急性或进行性靶器官损害，如脑梗死、颅内或蛛网膜下腔出血、高血压脑病等。 其中以慢性原发性高血压为基础的进行性或急速性高血压最为常见（约占40%～50%）。

(2)(高血压急症)舒张压＞120mmHg的高血压急症不伴有或仅有轻微的器官损害。

应用硝普钠或硝苯地平快速降压，地西泮、苯巴比妥止惊，速尿、甘露醇脱水，钠排泄降低，颅内压降低。

一旦发生高血压危象，患者应停止服药并退出本临床研究。

5.3 治疗腹泻。 1、2级腹泻患者可给予支持治疗，如最早起效的洛哌丁胺（如口服4mg，以后每2小时口服2mg，直至腹泻缓解）。

5.4 消化道出血的处理。 消化道出血，包括大便潜血（++）、呕血或血便，应积极治疗。 上消化道出血患者应禁食、止酸、保护胃黏膜、止血（环酸止血、站立止血等）、输液及支持治疗，必要时可用奥曲肽。 下消化道出血患者应给予止血、输血及支持治疗等；如果出血无法控制，则应请求手术帮助。

5.5 蛋白尿的治疗建议。 整个治疗期间密切监测所有患者的蛋白尿情况，对有高血压病史且连续2次尿蛋白≥++的患者应进行24小时尿蛋白测定。

蛋白尿发生后，剂量调整原则为：尿蛋白+或<3g/24h，按计划继续给予，对症治疗；若24小时蛋白尿≥3g，则暂停给药，对症处理，直至尿蛋白<3g/24h降低一个剂量水平，继续给药。 若减量，24小时内第二次出现尿蛋白≥3g，可恢复至<3g/24h，再按1个剂量水平减量治疗。 但是，如果24h第3次出现尿蛋白≥3g，则终止试验。

如出现4度蛋白尿（肾病综合征），将永久停药并退出本临床研究。

5.6 高脂血症和高血糖症的管理。 应考虑高脂血症患者的治疗前状态和饮食习惯。 除饮食外，2级以上高胆固醇血症（≥7.75mmol/L），或2级以上高甘油三酯血症（≥正常上限2.5倍），HMG-CoA还原酶抑制剂（阿托伐他汀等）或适当降脂应该使用药物。

盐酸安罗替尼的剂量调整。 在发生药物相关毒性的情况下，根据 NCI CTCAE（4.0 版）对毒性进行分级。