Tutkimus Anlotinib Plus -kemoradioterapiasta potilailla, joilla on paikallisesti edennyt NSCLC

Keuhkosyöpä on yleisin syöpä, ja se aiheuttaa 20 prosenttia syöpään liittyvistä kuolemista maailmanlaajuisesti. Vuonna 2015 keuhkosyöpään kuoli arviolta 610 200 potilasta (22 prosenttia syöpäkuolemista). Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) muodostaa 80–85 % keuhkosyövistä. Useimmat potilaat ovat diagnoosihetkellä paikallisesti edenneitä tai metastaattisia sairauksia. Joitakin IIIA-kasvaimia pidetään resekoitavissa, mutta monia IIIA-kasvaimia (suurempi N2) ja IIIB (T4, mikä tahansa NM0, mikä tahansa TN3M0) ei pidetä sopivina leikkaukseen.

1990-luvulta lähtien samanaikaisesta sädehoidosta ja kemoterapiasta ((CHRT)) on tullut paikallisesti edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) kulmakivi (NSCLC). Tällä hetkellä ei ole kliinistä näyttöä synkronisen sädehoidon ja TKI-kohdistetun hoidon eloonjäämiseduista ei-pienisoluisen keuhkosyövän vaiheen Ⅲ A ja vaiheen Ⅲ B tapauksessa. Kuitenkin suoritettiin HELPER SUDY -tutkimus, jolla arvioitiin jatkuvan suonensisäisen infuusion tehoa ja turvallisuutta yhdessä EP-hoidon ja samanaikaisen sädehoidon kanssa ei-leikkausvaiheen Ⅲ NSCLC:n hoidossa. Mediaani eloonjäämisaika oli 34,7 kuukautta ja 3 vuoden eloonjäämisaste oli 47,7 %. anlotinibikapseli on pienimolekyylinen monikohde-tyrosiinikinaasi-inhibiittori. Verrattuna bevasitsumabiin, sen kasvaimia estävällä hoidolla on kolme ainutlaatuista etua: 1. Useiden kohteiden, kuten VEGFR:n, PDGFR:n, FGFR:n, c-Kitin jne., esto parantaa tehokkuutta useisiin pahanlaatuisiin kasvaimiin, pääasiassa seuraavissa kolme näkökohtaa: ensinnäkin se on suunnattu useisiin itse kasvainsolujen kohtalokkaisiin reitteihin, nimittäin geenien ohjaamiseen. Sulje ne kaikki yksitellen; Toiseksi vaskulaarisen kohdistuksen estäminen: verisuonten endoteelisolureseptorien, kuten VEGFR, PDGFR, FGFR ja niin edelleen, estäminen. Näillä kolmella tyrosiinikinaasireseptorilla ja niitä vastaavilla ligandeilla on tärkeä rooli angiogeneesissä: VEGF voi proliferoida soluja, FGF ja PDGF tekevät verisuonten endoteelisoluista kemotaktisia kasvaimen läheisyydessä muodostaen uudissuonittumisen. Anna verisuonten perisyyttien peittyä muodostamaan verisuonten täydellinen rakenne; Lopuksi se voi estää sekä kasvainsoluja että kasvaimen angiogeneesiä: koska vain tuumorin kasvua tukahduttavat, kasvainsolut erittävät joitain tekijöitä pelastaakseen itsensä, mikä johtaa verisuoniverkoston tiheään kompensaatioon, jolloin kasvain saa veren. Lisääntyy mielettömästi uudelleen muodostaen lääkeresistenttejä kasvaimia. kaksi.. Suun kautta otettava lääke, kätevä ja tehokas: anlotinibin metaboliaa koskevissa farmakokineettisissä tutkimuksissa in vivo on havaittu, että lääkkeen huippuaika veressä on 4-11 tuntia annon jälkeen ja puoliintumisaika on noin 90 tuntia. Viikoksi kahdeksi viikoksi pysähtyminen voi pitää veren lääkepitoisuuden hoitoikkunassa vakaana, mikä on turvallista ja tehokkaampaa, siedettävämpää, kätevämpää käyttää ja voi parantaa potilaiden elämänlaatua. 3. Verrattuna bevasitsumabin edustamaan makromolekyyliseen monoklonaaliseen vasta-aineeseen lääkkeen puoliintumisaika on lyhyempi, TKI:n pitkäaikainen käyttö pienempi, vastaavat sivuvaikutukset pienemmät ja haittatapahtumien ilmaantuvuus pienempi. bevasitsumabista. Erlotinibin ja bevatsumabin yhdistelmän II vaiheen tutkimuksessa JO25567,3-asteisen tai sitä korkeamman verenpainetaudin ilmaantuvuus oli jopa 60 %, ja potilaiden sietokyky oli suhteellisen huono. ALTER 0303 -testissä yleiset haittavaikutukset anlotinibiryhmässä olivat väsymys, kohonnut verenpaine, ihotoksisuus ja niin edelleen, mutta asteen 1-2 AE,SAE ilmaantuvuus oli pienempi (15,3 %). Ja useimmat niistä voidaan lievittää oireenmukaisella hoidolla tai vähentämällä, ja lääkkeen turvallisuus on hyvä. Tämä tutkimus oli kliininen tutkimus, jossa käsiteltiin paikallisesti edenneen ei-leikkauksen mahdollistavan NSCLC:n hoitoa anlotinibihydrokloridilla yhdistettynä platinaa sisältävään samanaikaiseen sädehoitoon. Tarkkaile ja arvioi anlotinibihydrokloridin turvallisuutta ja sietokykyä yhdessä sisplatiinin ja etoposidin tai pemetreksedin kanssa paikallisesti edenneiden NSCLC-potilaiden hoidossa. Suurimman siedetyn annoksen (MTD) ja/tai vaiheen II kliinisen suositellun annoksen (RP2D) määrittämiseksi ja sen alustavan tehon arvioimiseksi. Tämän tutkimuksen ensimmäisessä vaiheessa 12 potilasta, joilla oli paikallisesti edennyt NSCLC, jaettiin 3 koeryhmään. Kun anlotinibia oli otettu kolme eri annosta yhdessä platina-sädehoidon kanssa, havaittiin annoksen rajoitettu toksisuus, ja suurin siedettävä annos määritettiin toisessa vaiheessa. 78 potilasta otettiin mukaan RP2D:n mukaan, ja indeksit, kuten ORR, arvioitiin. Anlotinibin ja platinaa sisältävän samanaikaisen sädehoidon turvallisuuden ja tehon arvioiminen paikallisesti edenneen NSCLC:n hoidossa.

1. Anto-ohjelma: anlotinibi (21 päivää syklinä, 2 viikkoa, 1 viikko). Ryhmä 1: 8 mg po qd, Ryhmä 2: 10 mg po qd, Ryhmä 3: 12 mg po qd;

   Yhdistetty kemoterapia:

   sisplatiini 50 mg 2, ivgt, D1, 8, 29, 36, etoposidi 50 mg 2, ivgt, D1-5, 29-33; Tai PC: karboplatiinin AUC2, paklitakseli 45-50 mg 2 viikossa; Sisplatiini 25 mg 2, ivgt, D1-3, 22-24, pemetreksedi ivgtt, 500 mg/m2, ivgtt, d1, d22; (ei-levyepiteelisyöpä).

   Samanaikainen sädehoito: 3D-CRT tai IMRT ulkoinen sädehoito (60-66 Gy, 2,0 Gy / vrk).

   Parantava vaikutus arvioitiin 6 viikon samanaikaisen sädehoidon ja kemoterapian ja alotinibin kanssa yhdistetyn hoidon jälkeen, ja sitten alotinibin tai kemoterapian teho säilyi PD:hen asti.

2. Havaintoindeksi.

   Tärkeimmät tulosmittaukset:

   Vaiheen I päätulosmittaukset: suurin siedetty annos (MTD), annos rajoitettu toksisuus (DLT).

   II:n tärkeimmät indikaattorit: objektiivinen remissioaste (ORR). Toissijaiset indikaattorit: sairauden hallintaaste (DCR), etenemisvapaa eloonjääminen (PFS).

3. Antosykli: potilaat, joilla oli täydellinen remissio (CR), osittainen remissio (PR) ja vakaa (SD), jatkoivat lääkkeiden antamista taudin etenemiseen (PD), sietämättömään toksisuuteen tai potilaat pyysivät lopettamista tai (PD) etenemistä.
4. Tehokkuuden arviointi ja analyysi: tehokkuuden arviointi suoritetaan kahden syklin välein (aika perustuu kalenteripäivien määrään, eikä siihen vaikuta lääkkeen vieroitus), ja arviointiaika on 7 päivän sisällä syklin päättymisestä (lukuun ottamatta lakisääteisiä lomapäiviä). ). Arvioinnissa tulee tehdä TT (TT-arviointia suositellaan kahden syklin välein ja PET-CT-arviointia kerran vuodessa). Saman potilaan arvioinnissa käytettävien kuvantamistekniikoiden tulee olla samoja, ja kaikki kuvantamistiedot on säilytettävä.5. Anlotinibihydrokloridin mahdollisten myrkyllisten ja sivuvaikutusten hoito.

Vaiheen I anlotinibimonoterapiatoleranssitestin tulokset osoittivat, että tärkeimmät alrotinibihydrokloridiin liittyvät haittavaikutukset olivat käsien ja jalkojen oireyhtymä, kohonnut verenpaine, albuminuria, ripuli, maha-suolikanavan verenvuoto, trombosytopenia ja albuminuria, hyperlipidemia. Hyperglykemia ja niin edelleen.

5.1 käsien ja jalkojen oireyhtymä (Palmar-plantar erythrodysesthesia-oireyhtymä)). Käsien ja jalkojen oireyhtymä on kämmen-jalan tunne tylsää tai raajat muuttuvat punaisiksi, ilmeinen epämukavuus, turvotus, pistely, paine tai stressialueen suorituskyky on selvempää. Kasvainpotilaita voi esiintyä kemoterapian tai molekyylikohdistetun hoidon aikana. Aste 1 osoitti kivuttomia lieviä ihomuutoksia tai ihotulehdusta (kuten punoitusta, turvotusta, hyperkeratoosia), asteella 2 ilmeni kivuliaita ihomuutoksia (kuten hilseilyä, rakkuloita, verenvuotoa, turvotusta, liiallista keratoosia). Vaikuttaa työkalun päivittäiseen toimintaan; Asteessa 3 ilmeni vakavia ihomuutoksia (hilseilyä, rakkuloita, verenvuotoa, turvotusta, hyperkeratoosia), joihin liittyi kipua ja jokapäiväisen elämän henkilökohtaisia ​​toimintoja.

Potilaille, joilla on asteen 1 toksisuus, ei usein tarvita tukihoitoa, asteen 2 tai sitä korkeamman toksisuuden potilaat harkitsevat seuraavaa oireenmukaista tukihoitoa: mukaan lukien: vahvistaa ihonhoitoa, pitää iho puhtaana, välttää toissijaista infektiota, välttää painetta tai kitkaa; Käytä kosteuttavia voiteita tai liukasteita, paikallisesti käytettäviä voiteita tai liukuaineita, jotka sisältävät ureaa ja kortikosteroideja, sekä paikallisia sieni- tai antibioottihoitoja tarvittaessa.

5.2 Hypertensio. Verenpainetta tulee seurata päivittäin tämän tutkimuksen 6 ensimmäisen viikon ajan. Jos verenpaine kohoaa, on välttämätöntä kommunikoida aktiivisesti lääkärin kanssa. Kun verenpaine nousee, tavanomaista verenpainetta alentavaa hoitoa voidaan hallita. Hallitsemattomia verenpaineen nousuja voidaan lievittää myös vähentämällä kohdennettujen lääkkeiden määrää tai lopettamalla ne.

Ehdotuksia hypertension vaiheittaiseksi ja rutiinihoidoksi.

Hypertensiolla tarkoitetaan patologista verenpaineen nousua, joka mitataan toistuvasti yli 140/90 mmHg. Vakavuusluokitus:

Aste 1: prehypertensio (systolinen verenpaine 120-139, diastolinen verenpaine 80-89 mmHg) ei ole viitteitä verenpainelääkkeistä, vain verenpainetta seurataan. Aste 2: verenpainetaudin ensimmäinen vaihe (systolinen verenpaine 140159mmHg, diastolinen verenpaine 90-99mmHg), lääketieteellisen hoidon tarve, toistuva tai kestävä (yli 24 tuntia), oireinen systolinen verenpaine kohonnut yli 20mmHg tai edellinen normaalialue nousi yli 140 mmHg; Verenpainetta on seurattava kertalääkehoidolla, ja useimmat käyttävät tiatsididiureetteja, mutta harkitsevat myös angiotensiinikonvertaasin estäjää (ACEI), angiotensiini Ⅱ -reseptorin salpaajaa (ARB), β-reseptorin salpaajaa ja kalsiumkanavasalpaajaa. Vaihe 3: vaiheen II hypertensio (systolinen verenpaine suurempi tai yhtä suuri kuin 160 mmHg ja diastolinen verenpaine suurempi tai yhtä suuri kuin 100 mmHg); vaatii lääketieteellistä väliintuloa; vaatii erilaisia ​​lääkkeitä, yleensä tiatsididiureetteja ja ACE:n tai beetasalpaajia tai kalsiumkanavasalpaajia. Taso 4: hengenvaarallinen (esim. pahanlaatuinen verenpainetauti, ohimenevä tai jatkuva hermovaurio, hypertensiokriisi); vaatii kiireellistä hoitoa. Tällä hetkellä ei ole yhtenäistä luokittelua kotimaassa ja ulkomailla. Viime aikoina se on jaettu kahteen tyyppiin kliinisen hoidon näkökulmasta.

Tärkeimmät tulokset ovat seuraavat: (1) hypertensiivinen hätätilanne (hypertensiiviset hätätilanteet), diastolinen paine > 120 mmHg, liittyy akuuttiin tai etenevään kohde-elinvaurioon, kuten aivoinfarkti, kallonsisäinen tai subarachnoidaalinen verenvuoto, hypertensiivinen enkefalopatia jne. Heistä yleisin (noin 40-50 %) oli krooniseen essentiaaliin hypertensioon perustuva etenevä tai nopea verenpainetauti.

(2) (Hypertensiotarpeet), diastolinen verenpaine > 120 mmHg hypertensiivisessä hätätilanteessa ei liittynyt tai vain vähäinen elinvaurio.

Natriumnitroprussidia tai nifedipiiniä käytettiin alentamaan verenpainetta nopeasti, diatsepaamia ja fenobarbitaalia käytettiin lopettamaan kouristukset, furosemidi ja mannitoli kuivattiin, natriumin eritys ja kallonsisäinen paine vähenivät.

Hypertensiokriisin sattuessa potilaan tulee lopettaa lääkkeen käyttö ja vetäytyä tästä kliinisestä tutkimuksesta.

5.3 ripulin hoito. Potilaille, joilla on 1. tai 2. asteen ripuli, voidaan antaa tukihoitoa, kuten aikaisintaan alkava lopebutyyliamiini (kuten 4 mg suun kautta ja sitten 2 mg suun kautta 2 tunnin välein, kunnes ripuli on helpottunut).

5.4 Ruoansulatuskanavan verenvuodon hoito. Ruoansulatuskanavan verenvuotoa, mukaan lukien piilevä veri ulosteessa (++), hematemesis tai verinen uloste, tulee hoitaa aktiivisesti. Potilaiden, joilla on ylemmän maha-suolikanavan verenvuoto, tulee paastota, lopettaa happo, suojata mahalaukun limakalvoa, pysäyttää verenvuoto (hemostaattinen syklinen happo, seisova hemostaasi jne.), verensiirto- ja tukihoitoa sekä oktreotidia voidaan käyttää tarvittaessa. Potilaille, joilla on alemman maha-suolikanavan verenvuoto, tulee antaa hemostaasi, verensiirto ja tukihoito jne.; Jos verenvuoto on hallitsematon, tulee pyytää kirurgista apua.

5.5 Albuminurian hoitosuosituksia. Proteinuriaa seurattiin tarkoin koko hoidon ajan kaikilla potilailla, ja 24 tunnin virtsan proteiinimääritykset on suoritettava niille, joilla on ollut hypertensio ja kaksi peräkkäistä virtsan proteiinia ≥ + +.

Albuminurian ilmaantumisen jälkeen annoksen säätöperiaatteet ovat seuraavat: virtsan proteiini + tai < 3g/24h jatkossakin suunnitelman ja oireenmukaisen hoidon mukaisesti; Jos albuminuria ≥ 3G 24 tunnin ajan, anto keskeytettiin ja sitä hoidettiin oireenmukaisesti, kunnes virtsan proteiini < 3g/24h alensi annostasoa ja antoa jatkettiin. Jos annosta pienennetään, virtsan proteiinin toinen esiintyminen ≥ 3g 24 tunnin aikana voidaan palauttaa arvoon < 3g/24h ja sitten pienentää yhdellä hoitoannoksella. Kuitenkin, jos virtsan proteiinin kolmas esiintyminen ≥ 3 g 24 h, testi keskeytetään.

Jos ilmenee 4 asteen proteinuria (nefroottinen oireyhtymä), lääke lopetetaan pysyvästi ja poistetaan tästä kliinisestä tutkimuksesta.

5.6 Hyperlipidemian ja hyperglykemian hoito. Hyperlipidemiaa sairastavien potilaiden hoitoa edeltävä tila ja ruokailutottumukset on otettava huomioon. Ruokavalion lisäksi asteen 2 tai korkeampi hyperkolesterolemia (≥ 7,75 mmol/l) tai asteen 2 tai korkeampi hypertriglyseridemia (≥ 2,5 kertaa normaalin yläraja), HMG-CoA-reduktaasin estäjät (atorvastatiini jne.) tai sopiva lipidejä alentava lääke huumeita tulee käyttää.

Anlotinibihydrokloridin annoksen säätäminen. Lääkkeisiin liittyvän toksisuuden tapauksessa toksisuus luokiteltiin NCI CTCAE:n (versio 4.0) mukaan.