전신성 홍반성 루푸스 환자에서 글루코코르티코이드의 유전적 영향
배경:
면역 체계는 박테리아 및 기타 유해한 침입자에 대한 신체의 방어입니다. 전신성 홍반성 루푸스(SLE) 환자의 경우 면역 체계가 과도하게 활성화되어 실수로 건강한 세포를 공격합니다. 많은 사람들이 SLE를 치료하기 위해 글루코코르티코이드(GC)를 사용합니다. GC는 신체가 유전자를 읽는 방식을 변경하여 과잉 면역 체계를 진정시킬 수 있습니다. 그러나 GC에는 시간이 지남에 따라 증가할 수 있는 부작용이 있습니다. 연구자들은 GC가 작동하는 방식에 대해 더 알고 싶어합니다. 이것은 GC가 갖는 부작용 없이 SLE를 치료하기 위한 새롭고 더 나은 약물을 개발하는 데 도움이 될 수 있습니다.
목적:
GC가 SLE 환자의 면역 체계에 미치는 영향을 더 잘 이해합니다.
적임:
SLE가 있는 18-80세의 사람들.
설계:
참가자는 신체 검사를 통해 선별됩니다. 그들은 건강과 병력을 가질 것입니다. 혈액 및 소변 검사를 받게 됩니다. 그들은 심장 활동을 측정하기 위해 심전도를 가질 것입니다. 이를 위해 끈적끈적한 패드를 가슴, 팔, 다리에 붙입니다.
참가자는 약 30분 동안 메틸프레드니솔론 주입을 받습니다. 그것은 정맥의 바늘을 통해 주어질 것입니다.
수혈 시작 직전, 2시간 후, 4시간 후에 채혈한다. 혈압과 심장 활동이 모니터링됩니다. 참가자는 일부 선별 검사를 반복합니다.
참가자는 주입 방문 후 일주일에 두 번 연락을 받게 됩니다. 그들은 자신이 겪고 있는 건강 문제에 대해 논의할 것입니다.
연구 개요
상세 설명
연구 설계:
이것은 SLE 환자의 면역 체계에 대한 글루코코르티코이드의 급성 효과에 대한 연구입니다. 참가자는 메틸프레드니솔론 숙신산 나트륨을 단일 정맥 주사(IV) 투여하기 전에 기준 혈액 수집을 받게 됩니다. 참가자는 1mg/kg 또는 250mg의 두 용량 그룹 중 하나로 무작위 배정됩니다. 채혈 후 2시간과 4시간 후에 다시 채혈합니다.
메틸프레드니솔론 주입. 개별 참여는 NIH CC 방문 2회 및 후속 전화 통화 2회가 필요합니다. 스크리닝을 포함한 개별 주제 참여의 총 기간은 1-12주입니다. 혈액 샘플은 조혈 세포 하위 집단(예: 호중구, B 세포, 형질세포양 수지상 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 단핵구 및 자연 살해 세포)의 분리를 위해 처리됩니다. 실험실 연구는 순환 세포 집단(예: 유세포 분석, 질량 세포 분석), RNA(예: RNA 시퀀싱) 수준에서 생체 내 글루코코르티코이드에 대한 인간 반응을 이해하기 위한 목적으로 정제된 세포에서 수행됩니다.
[RNA-seq], small-RNA-seq, 실시간 중합효소연쇄반응[PCR]), DNA(예: 염색질 면역침전 시퀀싱[ChIP-seq], 메틸화 분석, DNA 시퀀싱, 유전형 분석) 및 단백질(예: 유세포 분석법, 질량 분석법). 매번
포인트, 혈청 메틸프레드니솔론 수치가 측정됩니다.
연구 에이전트/개입 설명:
1 mg/kg 또는 250 mg의 메틸프레드니솔론 숙신산 나트륨 단일 IV 주입.
주요 목표:
SLE 환자의 글루코코르티코이드에 대한 세포 및 분자 반응을 이해합니다.
SLE의 글루코코르티코이드 유전체학
보조 목표:
- 광범위한 글루코코르티코이드 작용에 의해 유발되는 심각한 독성 없이 SLE 환자에서 글루코코르티코이드의 작용을 모방할 수 있는 치료적 개입을 위한 후보 표적을 식별합니다.
- 글루코코르티코이드에 대한 전사 반응이 연구 중인 두 용량 간에 다른지 여부를 테스트합니다.
- 기준선에서 그리고 글루코코르티코이드에 대한 반응으로 환자의 세포 전사체와 이전에 연구한 건강한 피험자의 세포 전사체 사이의 유사점과 차이점을 확인합니다.
기본 끝점:
SLE 환자의 글루코코르티코이드에 대한 반응으로 연구된 각 세포 유형 및 용량에 대해 차등적으로 발현되는 인간 단백질 코딩 유전자 및 비코딩 RNA 목록.
보조 종점:
- 두 용량 그룹 간의 글루코코르티코이드에 대한 전사 반응의 비교.
- 단백질 코딩 및 비코딩 전사체, 해당 단백질, 글루코코르티코이드에 대한 표적 치료 대안을 위한 최상의 후보를 나타내는 분자 경로 목록.
- 기능적 연구에 의해 식별된 대상의 검증.
- 각 세포 유형에 대해 기준선에서 또는 글루코코르티코이드에 대한 응답으로 SLE 환자와 이전에 연구된 건강한 대조군 간에 공유되는 단백질 코딩 또는 비코딩 전사 목록 및 다른 전사 목록.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 초기 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Maryland
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 18-80세.
- 1982년 American College of Rheumatology 개정된 SLE 분류 기준의 1997년 업데이트를 기반으로 SLE 진단을 받았습니다.
- 현재 연구 94-AR-0066에 등록되어 있습니다.
- 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있습니다.
- 유전자 검사를 허용할 의향이 있습니다.
- 연구 목표와 관련되거나 관련되지 않은 모든 건강 상태를 관리할 주치의 또는 기타 의료 서비스 제공자가 있습니다.
- SLE에 대한 글루코코르티코이드 이외의 면역억제 요법을 받는 경우, 안정적인 용량(스크리닝 전 60일 동안 용량 증가가 없는 것으로 정의됨).
- A. 글루코코르티코이드 요법을 받고 있고 스크리닝 방문 시 루푸스 발적을 경험하지 않는 경우, 잠재적 참가자는 매일 10mg 이하의 프레드니손 또는 프레드니손 등가 용량을 복용하고 글루코코르티코이드 테이퍼를 받는 데 동의해야 합니다. .
B. 스크리닝 방문 시 루푸스 발적을 경험하는 글루코코르티코이드 요법을 받는 경우, 잠재적 참가자는 일일 프레드니손 또는 프레드니손 등가 용량을 15mg/일 이하로 투여해야 합니다. 글루코코르티코이드 테이퍼는 시행되지 않습니다.
제외 기준:
- 체질량 지수(BMI) < 18 또는 > 40.
- 글루코코르티코이드에 대한 심각한 알레르기 반응의 병력.
- 글루코코르티코이드 투여와 관련된 심각한 심혈관계 또는 정신과적 사건의 병력.
- 스크리닝 전 15일 동안 1일 10mg의 프레드니손 등가 용량의 글루코코르티코이드 사용(스크리닝 방문 당일 발적을 경험하는 경우 > 15mg/일).
- 활성 고형 또는 혈액학적 악성 종양의 이전에 확립된 진단.
- 치료되지 않은 골다공증의 이전에 확립된 진단. 이 연구의 목적을 위해, 골다공증은 남성에서 -2.5 이하의 고관절 또는 척추 뼈 미네랄 밀도 T 점수를 입증하는 스크리닝 2년 이내에 획득한 이중 에너지 X선 흡수계측(DEXA) 스캔으로 정의됩니다. 폐경기 여성의 경우 50 이상.
- 골절 위험이 높은 치료되지 않은 골감소증의 이전에 확립된 진단. 이 연구의 목적을 위해 골감소증은 스크리닝 2년 이내에 획득한 DEXA 스캔으로 정의되며 남성의 경우 둔부 또는 척추 골밀도 T 점수 < -1 및 > -2.5 또는 폐경 후 여성의 경우 50 이상을 나타냅니다. 이 연구의 목적을 위해 높은 골절 위험은 골절 위험 평가 도구(FRAX) 10년 주요 골다공증 골절 위험 > 20% 또는 FRAX 10년 고관절 골절 위험 > 3%로 정의됩니다.
- 사전에 확립된 진성 당뇨병 진단 또는 스크리닝 시 공복 혈당 수치가 125mg/dL 이상인 경우. 사전에 당뇨병 진단을 받은 적이 없고 스크리닝 당시 공복 혈당 수치가 125mg/dL 미만인 환자의 경우 추가 스크리닝 테스트(예: HbA1c 또는 경구 내당능 테스트)를 수행하지 않습니다. 치료가 없는 스크리닝 시점에 존재하지 않는 글루코코르티코이드 유발 고혈당증의 병력은 제외 기준으로 간주되지 않습니다.
- 스크리닝 전 5년 이내의 암 화학 요법.
- 스크리닝 전 8주 동안 전신 마취가 필요한 수술.
- 스크리닝 전 30일 동안 IV 항생제를 필요로 하는 감염 이력.
- HIV 또는 A형, B형 또는 C형 간염 바이러스 감염에 대한 양성 검사.
- 이전 치료의 증거가 없는 활동성 또는 잠복성 결핵에 대한 양성 또는 불확실한 검사(인터페론 감마 방출 분석[IGRA]).
- 만성 또는 잠재적인 치료되지 않은 기생충, 아메바, 진균 또는 마이코박테리아 감염의 병력.
- 스크리닝 전 30일 동안 데스모프레신 사용.
- 스크리닝 전 30일 동안 다음 시토크롬 P450 이소자임(CYP) 3A4 유도제 중 하나 사용: 나프실린, 리파부틴, 리팜핀, 세인트 존스 워트 또는 트로글리타존.
- 스크리닝 전 30일 동안 다음 CYP3A4 억제제 중 하나 사용: 클래리트로마이신, 이트라코나졸 또는 케토코나졸.
- 지난 180일 이내에 벨리무맙 또는 리툭시맙 사용.
- 지난 30일 이내의 예방 접종.
- 임신, 현재 또는 스크리닝 전 90일.
- 현재 모유 수유 중입니다.
- 임상적으로 중요한 모든 심전도(ECG) 이상.
- 연구자의 의견으로 본 연구 참여를 금하는 모든 상태.
적격성을 확립하는 데 사용될 실험실 평가는 아래 섹션 6 및 7에 나열되어 있습니다. 활동성 악성 종양, 골다공증 또는 진성 당뇨병과 같이 이전에 확립된 진단을 포함하는 제외 기준의 경우 이전에 획득한 진단 연구가 고려되지만 자격을 확립하기 위한 유일한 목적을 위한 진단 테스트는 수행되지 않습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초 과학
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 그룹 A: 글루코코르티코이드 1 mg/kg 용량
전신성 홍반성 루푸스(SLE) 참가자는 메틸프레드니솔론 1mg/kg을 단일 정맥 내 투여받았고 주입 시작 2시간 및 4시간 후에 혈액을 채취했습니다.
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Pfizer, Inc에서 SOLU-MEDROL 멸균 분말로 판매하는 미국 약전 등급(USP) 주사용 Methylprednisolone sodium succinate는 흰색 또는 거의 흰색의 무취 흡습성 무정형 고체로 나타나는 항염증성 글루코코르티코이드입니다.
그것은 물과 알코올에 잘 녹지만 클로로포름에는 녹지 않으며 아세톤에는 아주 약간 녹습니다.
연구 제제 용액은 메틸프레드니솔론 1mg/kg의 총 단일 용량에 대해 30분에 걸쳐 IV 주입으로 투여될 것입니다.
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실험적: 그룹 B: 글루코코르티코이드 250mg 용량
전신성 홍반성 루푸스(SLE) 참가자는 메틸프레드니솔론 250mg을 단회 정맥 투여받았고 주입 시작 2시간 및 4시간 후에 혈액을 채취했습니다.
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Pfizer, Inc에서 SOLU-MEDROL 멸균 분말로 판매하는 미국 약전 등급(USP) 주사용 Methylprednisolone sodium succinate는 흰색 또는 거의 흰색의 무취 흡습성 무정형 고체로 나타나는 항염증성 글루코코르티코이드입니다.
그것은 물과 알코올에 잘 녹지만 클로로포름에는 녹지 않으며 아세톤에는 아주 약간 녹습니다.
연구 제제 용액은 메틸프레드니솔론 250mg의 총 단일 용량에 대해 30분에 걸쳐 IV 주입으로 투여될 것입니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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RNA-seq 차등 발현 분석을 위해 샘플링된 SLE 환자의 수(생물학적 복제물)
기간: 주입 후 2시간 및 4시간
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글루코코르티코이드 처리된 면역 세포에서 RNA-seq 차등 유전자 발현 분석을 위해 샘플링된 SLE 환자의 수.
분석은 각 시점에서 차별적으로 표현된 것으로 간주되는 전사체를 선택하기 위해 < 5% 거짓 발견률(FDR)의 컷오프 값을 사용했습니다.
생성된 유전자 목록을 대조하여 서로 다른 세포 유형에서 고유하게 차등적으로 발현되는 유전자를 결정했습니다.
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주입 후 2시간 및 4시간
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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2개의 투여량 그룹 사이의 글루코코르티코이드에 대한 전사 반응의 비교.
기간: 주입 방문
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2개의 투여량 그룹 사이의 글루코코르티코이드에 대한 전사 반응의 비교.
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주입 방문
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단백질 코딩 또는 비코딩 전사체, 해당 단백질 및 글루코코르티코이드에 대한 표적 치료 대안을 위한 최상의 후보를 나타내는 분자 경로 목록.
기간: 주입 방문
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단백질 코딩 또는 비코딩 전사체, 해당 단백질 및 글루코코르티코이드에 대한 표적 치료 대안을 위한 최상의 후보를 나타내는 분자 경로 목록.
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주입 방문
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기능적 연구에 의해 식별된 대상의 검증.
기간: 주입 방문
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기능적 연구에 의해 식별된 대상의 검증.
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주입 방문
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각 세포 유형에 대해 SLE 환자와 이전에 연구한 건강한 대조군 간에 공유되는 단백질 코딩 또는 비코딩 전사 목록 및 다른 전사 목록, 기준선에서 또는 당질 코르티코...
기간: 주입 방문
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각 세포 유형에 대해 기준선에서 또는 글루코코르티코이드에 대한 응답으로 SLE 환자와 이전에 연구된 건강한 대조군 간에 공유되는 단백질 코딩 또는 비코딩 전사 목록 및 다른 전사 목록.
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주입 방문
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Luis M Franco, M.D., National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS)
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Stahn C, Buttgereit F. Genomic and nongenomic effects of glucocorticoids. Nat Clin Pract Rheumatol. 2008 Oct;4(10):525-33. doi: 10.1038/ncprheum0898. Epub 2008 Sep 2.
- Franco LM, Gadkari M, Howe KN, Sun J, Kardava L, Kumar P, Kumari S, Hu Z, Fraser IDC, Moir S, Tsang JS, Germain RN. Immune regulation by glucocorticoids can be linked to cell type-dependent transcriptional responses. J Exp Med. 2019 Feb 4;216(2):384-406. doi: 10.1084/jem.20180595. Epub 2019 Jan 23.
- Cain DW, Cidlowski JA. Immune regulation by glucocorticoids. Nat Rev Immunol. 2017 Apr;17(4):233-247. doi: 10.1038/nri.2017.1. Epub 2017 Feb 13.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
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연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 200032
- 20-AR-0032
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
본 연구에서 생성된 인체 데이터는 향후 연구를 위해 다음과 같이 공유됩니다.
- NIH에서 자금을 지원하거나 승인된 공공 저장소에 있는 익명화된 데이터. 유전자 발현 데이터는 Gene Expression Omnibus 및 Sequence Read Archive 저장소를 통해 제공됩니다.
- 공용 리포지토리의 익명화된 데이터.
- Biomedical Translational Research Information System(BTRIS, CC 활동에 대해 자동) 또는 Genomic Research Integration System(GRIS)에서 식별 가능한 데이터.
- 적절한 계약에 따라 승인된 외부 협력자와의 비식별화 또는 식별 가능한 데이터.
- 간행물 및/또는 공개 프레젠테이션에서.
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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