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Effets génomiques des glucocorticoïdes chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé

10 juillet 2024 mis à jour par: National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS)

Fond:

Le système immunitaire est la défense de l'organisme contre les bactéries et autres envahisseurs nuisibles. Chez les personnes atteintes de lupus érythémateux disséminé (LES), le système immunitaire devient hyperactif et attaque les cellules saines par erreur. De nombreuses personnes utilisent des glucocorticoïdes (GC) pour traiter leur LED. Les GC peuvent calmer un système immunitaire hyperactif en modifiant la façon dont le corps lit les gènes. Mais les GC ont des effets secondaires qui peuvent augmenter avec le temps. Les chercheurs veulent en savoir plus sur le fonctionnement des GC. Cela peut aider à développer de nouveaux et meilleurs médicaments pour traiter le LED sans les effets secondaires des GC.

Objectif:

Mieux comprendre comment les GC affectent le système immunitaire chez les personnes atteintes de LES.

Admissibilité:

Personnes âgées de 18 à 80 ans atteintes de LED.

Concevoir:

Les participants seront sélectionnés par un examen physique. Ils auront des antécédents médicaux et de santé. Ils subiront des analyses de sang et d'urine. Ils auront un électrocardiogramme pour mesurer l'activité cardiaque. Pour cela, des coussinets collants sont placés sur leur poitrine, leurs bras et leurs jambes.

Les participants auront une infusion de méthylprednisolone pendant environ 30 minutes. Il sera administré par une aiguille dans une veine.

Le sang sera prélevé immédiatement avant, 2 heures après et 4 heures après le début de la perfusion. La tension artérielle et l'activité cardiaque seront surveillées. Les participants répéteront certains des tests de dépistage.

Les participants seront contactés deux fois dans la semaine après la visite de perfusion. Ils discuteront des problèmes de santé qu'ils ont.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Étudier le design:

Il s'agit d'une étude des effets aigus des glucocorticoïdes sur le système immunitaire des patients atteints de LES. Les participants subiront une collecte de sang de base avant de recevoir une seule dose intraveineuse (IV) de succinate sodique de méthylprednisolone. Les participants seront randomisés dans 1 des 2 groupes de dose : 1 mg/kg ou 250 mg. Le sang sera à nouveau prélevé 2 et 4 heures après la

perfusion de méthylprednisolone. La participation individuelle nécessite 2 visites au NIH CC et 2 appels téléphoniques de suivi. La durée totale de la participation individuelle des sujets, y compris le dépistage, est de 1 à 12 semaines. Des échantillons de sang seront traités pour l'isolement de sous-populations de cellules hématopoïétiques (p. ex., neutrophiles, lymphocytes B, cellules dendritiques plasmacytoïdes, lymphocytes T CD4+, lymphocytes T CD8+, monocytes et cellules tueuses naturelles). Des études en laboratoire seront réalisées sur les cellules purifiées, dans le but de comprendre la réponse humaine aux glucocorticoïdes in vivo au niveau des populations de cellules circulantes (par exemple, cytométrie en flux, cytométrie de masse), de l'ARN (par exemple, séquençage d'ARN

[ARN-seq], petit ARN-seq, réaction en chaîne par polymérase en temps réel [PCR]), ADN (par exemple, séquençage par immunoprécipitation de la chromatine [ChIP-seq], analyse de la méthylation, séquençage de l'ADN, génotypage) et protéines (par exemple, cytométrie en flux, spectrométrie de masse). A chaque fois

point, les taux sériques de méthylprednisolone seront mesurés.

Agent d'étude / Description de l'intervention :

Une seule perfusion IV de succinate sodique de méthylprednisolone à 1 mg/kg ou 250 mg.

Objectif principal:

Comprendre la réponse cellulaire et moléculaire aux glucocorticoïdes chez les personnes atteintes de LES.

Génomique des glucocorticoïdes dans le LED

Objectifs secondaires :

  1. Identifier des cibles candidates pour des interventions thérapeutiques qui pourraient imiter l'action des glucocorticoïdes chez les patients atteints de LES, sans la toxicité significative causée par le large éventail d'actions des glucocorticoïdes.
  2. Tester si la réponse transcriptionnelle aux glucocorticoïdes diffère entre les deux doses étudiées.
  3. Identifier les similitudes et les différences, à l'inclusion et en réponse aux glucocorticoïdes, entre le transcriptome des cellules des patients et ceux des sujets sains précédemment étudiés.

Critère principal :

Une liste des gènes codant pour les protéines humaines et des ARN non codants qui sont exprimés de manière différentielle en réponse aux glucocorticoïdes chez les patients atteints de LES, pour chacun des types de cellules et des doses étudiées.

Critères d'évaluation secondaires :

  1. Une comparaison de la réponse transcriptionnelle aux glucocorticoïdes entre les deux groupes de dose.
  2. Une liste des transcrits codant et non codant pour les protéines, leurs protéines correspondantes et les voies moléculaires représentant les meilleurs candidats pour des alternatives thérapeutiques ciblées aux glucocorticoïdes.
  3. Validation des cibles identifiées par des études fonctionnelles.
  4. Pour chaque type cellulaire, une liste de transcrits codant ou non pour les protéines qui sont partagés et une liste de transcrits qui sont différents, entre les patients atteints de LED et les témoins sains précédemment étudiés, à l'inclusion ou en réponse aux glucocorticoïdes.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

47

Phase

  • Première phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 80 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:

    1. Âgé de 18 à 80 ans.
    2. A un diagnostic de LED basé sur la mise à jour de 1997 des critères révisés de 1982 de l'American College of Rheumatology pour la classification du LED.
    3. Actuellement inscrit à l'étude 94-AR-0066.
    4. Capable de fournir un consentement éclairé.
    5. Disposé à autoriser les tests génétiques.
    6. A un médecin de soins primaires ou un autre fournisseur de soins de santé qui gérera tous les problèmes de santé liés ou non aux objectifs de l'étude.
    7. Si vous recevez des thérapies immunosuppressives autres que les glucocorticoïdes pour le LES, alors à une dose stable (définie comme aucune augmentation de dose pendant les 60 jours précédant le dépistage).
    8. A. S'ils reçoivent une corticothérapie et ne présentent pas de poussée de lupus au moment de la visite de dépistage, les participants potentiels doivent prendre une dose quotidienne de prednisone ou d'équivalent de prednisone inférieure ou égale à 10 mg/jour et accepter de subir une réduction progressive des glucocorticoïdes .

B. S'ils reçoivent une corticothérapie et connaissent une poussée de lupus au moment de la visite de dépistage, les participants potentiels doivent recevoir une dose quotidienne de prednisone ou d'équivalent de prednisone inférieure ou égale à 15 mg/jour. Une réduction progressive des glucocorticoïdes ne sera pas réalisée.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  1. Indice de masse corporelle (IMC) < 18 ou > 40.
  2. Antécédents de réaction allergique sévère aux glucocorticoïdes.
  3. Antécédents d'événement cardiovasculaire ou psychiatrique indésirable grave lié à l'administration de glucocorticoïdes.
  4. Utilisation d'un glucocorticoïde à dose équivalente de prednisone 10 mg/jour dans les 15 jours précédant le dépistage (> 15 mg/jour en cas de poussée le jour de la visite de dépistage).
  5. Un diagnostic préalablement établi d'une tumeur maligne solide ou hématologique active.
  6. Un diagnostic préalablement établi d'ostéoporose non traitée. Aux fins de cette étude, l'ostéoporose est définie comme une analyse d'absorptiométrie à rayons X à double énergie (DEXA) obtenue dans les 2 ans suivant le dépistage démontrant un score T de densité minérale osseuse de la hanche ou de la colonne vertébrale inférieur ou égal à -2,5 chez les hommes ou plus supérieur ou égal à 50 chez les femmes ménopausées.
  7. Un diagnostic préalablement établi d'ostéopénie non traitée avec un risque élevé de fracture. Aux fins de cette étude, l'ostéopénie est définie comme une échographie DEXA obtenue dans les 2 ans suivant le dépistage démontrant un score T de densité minérale osseuse de la hanche ou de la colonne vertébrale < -1 et > -2,5 chez les hommes ou supérieur ou égal à 50 chez les femmes ménopausées. Aux fins de cette étude, un risque élevé de fracture est défini comme un outil d'évaluation du risque de fracture (FRAX) risque sur 10 ans de fracture ostéoporotique majeure > 20 %, ou un risque FRAX sur 10 ans de fracture de la hanche > 3 %.
  8. Un diagnostic préalablement établi de diabète sucré ou une glycémie à jeun supérieure ou égale à 125 mg/dL au moment du dépistage. Pour les patients sans diagnostic préalablement établi de diabète sucré et dont la glycémie à jeun est < 125 mg/dL au moment du dépistage, aucun test de dépistage supplémentaire (par exemple, HbA1c ou test oral de tolérance au glucose) ne sera effectué. Un antécédent d'hyperglycémie induite par les glucocorticoïdes non présent au moment du dépistage en l'absence de traitement ne sera pas considéré comme un critère d'exclusion.
  9. Chimiothérapie anticancéreuse dans les 5 ans précédant le dépistage.
  10. Chirurgie nécessitant une anesthésie générale dans les 8 semaines précédant le dépistage.
  11. Antécédents d'infection nécessitant des antibiotiques IV dans les 30 jours précédant le dépistage.
  12. Un test positif pour le VIH ou l'infection par le virus de l'hépatite A, B ou C.
  13. Un test positif ou indéterminé pour la tuberculose active ou latente (essai de libération d'interféron gamma [IGRA]) sans preuve de traitement antérieur.
  14. Antécédents d'infections parasitaires, amibiennes, fongiques ou mycobactériennes chroniques ou potentiellement latentes non traitées.
  15. Utilisation de desmopressine dans les 30 jours précédant le dépistage.
  16. Utilisation de l'un des inducteurs de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP) suivants dans les 30 jours précédant le dépistage : nafcilline, rifabutine, rifampicine, millepertuis ou troglitazone.
  17. Utilisation de l'un des inhibiteurs du CYP3A4 suivants dans les 30 jours précédant le dépistage : clarithromycine, itraconazole ou kétoconazole.
  18. Utilisation de belimumab ou de rituximab au cours des 180 derniers jours.
  19. Vaccination au cours des 30 derniers jours.
  20. Grossesse, en cours ou dans les 90 jours précédant le dépistage.
  21. En cours d'allaitement.
  22. Toute anomalie de l'électrocardiogramme (ECG) cliniquement significative.
  23. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indique la participation à cette étude.

Les évaluations de laboratoire qui seront utilisées pour établir l'admissibilité sont énumérées dans les sections 6 et 7 ci-dessous. Pour les critères d'exclusion qui impliquent des diagnostics précédemment établis, tels que la malignité active, l'ostéoporose ou le diabète sucré, toutes les études de diagnostic précédemment obtenues seront prises en compte, mais les tests de diagnostic dans le seul but d'établir l'éligibilité ne seront pas effectués.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Science basique
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Groupe A : Glucocorticoïdes dose de 1 mg/kg
Les participants atteints de lupus érythémateux disséminé (LES) ont reçu une dose intraveineuse unique de méthylprednisolone 1 mg/kg et du sang a été prélevé deux heures et quatre heures après le début de la perfusion.
Médicament: Solu-Médrol 1mg/kg
Le succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, de qualité pharmacopée des États-Unis (USP), vendu sous le nom de poudre stérile SOLU-MEDROL par Pfizer, Inc, est un glucocorticoïde anti-inflammatoire qui se présente sous la forme d'un solide amorphe hygroscopique inodore blanc ou presque blanc. Il est très soluble dans l'eau et dans l'alcool, mais insoluble dans le chloroforme et très peu soluble dans l'acétone. La solution de l'agent à l'étude sera administrée en perfusion IV sur 30 minutes, pour une dose unique totale de 1 mg/kg de méthylprednisolone.
Expérimental: Groupe B : Glucocorticoïdes dose de 250 mg
Les participants atteints de lupus érythémateux disséminé (LES) ont reçu une dose intraveineuse unique de 250 mg de méthylprednisolone et du sang a été prélevé deux heures et quatre heures après le début de la perfusion.
Médicament: Solu-Médrol 250 mg
Le succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, de qualité pharmacopée des États-Unis (USP), vendu sous le nom de poudre stérile SOLU-MEDROL par Pfizer, Inc, est un glucocorticoïde anti-inflammatoire qui se présente sous la forme d'un solide amorphe hygroscopique inodore blanc ou presque blanc. Il est très soluble dans l'eau et dans l'alcool, mais insoluble dans le chloroforme et très peu soluble dans l'acétone. La solution de l'agent à l'étude sera administrée en perfusion IV sur 30 minutes, pour une dose unique totale de 250 mg de méthylprednisolone.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de patients atteints de LES qui ont été échantillonnés pour l'analyse de l'expression différentielle RNA-seq (réplicats biologiques)
Délai: 2 heures et 4 heures après la perfusion
Nombre de patients atteints de LES qui ont été échantillonnés pour l'analyse de l'expression génique différentielle RNA-seq dans les cellules immunitaires traitées aux glucocorticoïdes. L'analyse a utilisé une valeur seuil < 5 % de taux de fausse découverte (FDR) pour sélectionner les transcriptions considérées comme exprimées de manière différentielle à chaque instant. Les listes de gènes résultantes ont été comparées pour déterminer quels gènes étaient uniquement exprimés de manière différentielle dans différents types de cellules.
2 heures et 4 heures après la perfusion

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Une comparaison de la réponse transcriptionnelle aux glucocorticoïdes entre les 2 groupes de dose.
Délai: Visite de perfusion
Une comparaison de la réponse transcriptionnelle aux glucocorticoïdes entre les 2 groupes de dose.
Visite de perfusion
Une liste des transcrits codant ou non pour les protéines, leurs protéines correspondantes et les voies moléculaires représentant les meilleurs candidats pour des alternatives thérapeutiques ciblées aux glucocorticoïdes.
Délai: Visite de perfusion
Une liste des transcrits codant ou non pour les protéines, leurs protéines correspondantes et les voies moléculaires représentant les meilleurs candidats pour des alternatives thérapeutiques ciblées aux glucocorticoïdes.
Visite de perfusion
Validation des cibles identifiées par des études fonctionnelles.
Délai: Visite de perfusion
Validation des cibles identifiées par des études fonctionnelles.
Visite de perfusion
Pour chaque type cellulaire, une liste de transcrits codant ou non pour les protéines qui sont partagés et une liste de transcrits qui sont différents, entre les patients atteints de LES et les témoins sains précédemment étudiés, à l'inclusion ou en réponse à la glucocortic...
Délai: Visite de perfusion
Pour chaque type cellulaire, une liste de transcrits codant ou non pour les protéines qui sont partagés et une liste de transcrits qui sont différents, entre les patients atteints de LED et les témoins sains précédemment étudiés, à l'inclusion ou en réponse aux glucocorticoïdes.
Visite de perfusion

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Luis M Franco, M.D., National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

4 mars 2020

Achèvement primaire (Réel)

3 mai 2022

Achèvement de l'étude (Réel)

3 mai 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

16 janvier 2020

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

16 janvier 2020

Première publication (Réel)

18 janvier 2020

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

6 août 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

10 juillet 2024

Dernière vérification

1 mars 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 200032
  • 20-AR-0032

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Description du régime IPD

Les données humaines générées dans cette étude seront partagées pour de futures recherches comme suit :

  • Données anonymisées dans un référentiel public financé ou approuvé par les NIH. Les données d'expression génique seront mises à disposition via les référentiels Gene Expression Omnibus et Sequence Read Archive.
  • Données anonymisées dans des référentiels publics.
  • Données identifiables dans le Système d'information sur la recherche translationnelle biomédicale (BTRIS, automatique pour les activités du CC) ou le Système d'intégration de la recherche génomique (GRIS).
  • Données dépersonnalisées ou identifiables avec des collaborateurs externes approuvés dans le cadre d'accords appropriés.
  • Dans des publications et/ou des présentations publiques.

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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