INCB7839의 재발성/진행성 고등급 신경아교종 소아 치료
Microenvironmental Neuroligin-3을 표적으로 하는 재발성/진행성 고등급 신경아교종을 가진 소아에서 Adam-10 억제제 INCB7839의 1상 연구
연구 개요
상태
개입 / 치료
상세 설명
INCB7839는 ADAM(A Disintegrin and Metalloprotease) 10 및 17 프로테아제의 억제제입니다. 신경 활동은 뉴로리긴-3(NLGN3)을 통해 신경아교종 성장을 조절합니다. ADAM 10은 종양 미세 환경으로의 NLGN3 방출을 담당하는 프로테아제이며 유망한 치료 표적을 나타냅니다.
환자 유래 소아 고급 신경교종(GBM 및 DIPG)에서 INCB7839의 전임상 연구에서 INCB7839가 소아 고급 신경교종 성장을 억제하고 전체 생존을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 생체 내 테스트는 또한 INCB7839가 ADAM10 억제의 약력학적 효과를 달성하기에 충분한 뇌 조직에 침투한다는 것을 입증했습니다. 다른 동물에 대한 추가 전임상 연구에서는 RBC 질량 매개변수의 최소 감소와 함께 혈청 간담도 효소, 단백질, 칼슘, 콜레스테롤 값의 비-부적 내지 경미한 증가를 포함하여 최소 독성이 밝혀졌습니다. 모든 매개변수가 복구되었습니다.
INCB7839는 이전에 치료받은 고형암 및 유방암에 대한 1상 및 2상 임상 시험에서 평가되었습니다. 언급된 부작용(AE) 중 대다수는 경증 내지 중등도였으며, 가장 빈번한 것은 피로, 메스꺼움, 식욕 부진, 설사, 구토, 복통, 빈혈 및 변비였습니다. 임상 1상 시험에서 INCB7839 단독요법에 대한 용량 제한 독성은 심부 정맥 혈전증(DVT)으로 선언되었습니다. 41명의 환자 중 두경부의 편평세포암 환자에서 경증 표재성 혈전정맥염(n=1), DVT(n=4), 신기능부전을 동반한 대정맥 혈전증(n =1), 유방암 환자의 심방 혈전증(n=1), 호르몬 불응성 전립선암 환자의 폐색전증(n=2). 전반적으로 INCB7839는 일부 성인 환자에서 응고 촉진 효과를 나타내어 단독으로 사용하든 병용하여 사용하든 DVT 발생률을 증가시킵니다. 이 효과의 메커니즘은 알려져 있지 않으며 혈전증의 빈도와 투여 용량 사이에 명확한 관계가 없습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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California
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Los Angeles, California, 미국, 90026
- Children's Hospital Los Angeles
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Palo Alto, California, 미국, 94304
- Stanford University and Lucile Packard Children's Hospital
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Colorado
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Aurora, Colorado, 미국, 80045
- Children's Hospital Colorado
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District of Columbia
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Washington D.C., District of Columbia, 미국, 20010
- Children's National Medical Center
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Illinois
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Chicago, Illinois, 미국, 60614
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, 미국, 02245
- Dana Farber Cancer Institute
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New York
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New York, New York, 미국, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, 미국, 45229
- Cincinnati Children Hospital Medical Center
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Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, 미국, 15224
- Children Hospital of Pittsburgh
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Tennessee
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Memphis, Tennessee, 미국, 38105
- St. Jude Children's Research Hospital
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Texas
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Houston, Texas, 미국, 77030
- Texas Children's Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
조직학적 진단 종양 진행과 무관한 원인(예: 항경련제 또는 코르티코스테로이드 제거, 전해질 장애, 패혈증, 고혈당증 등)으로 설명되지 않는 진행성 신경학적 이상 또는 악화되는 신경학적 상태로 정의되는 재발성/진행성 고도 신경교종 환자, 또는 2차원 측정의 25% 증가, 종양을 가장 잘 나타내는 MRI 시퀀스를 사용하여 진단 이후 기록된 가장 작은 질병 측정, 또는 진단 이후 새로운/전이성 종양 병변의 출현.
- 적격 진단에는 미만성 내재 뇌교 신경아교종(DIPG), H3K27M-돌연변이 미만성 정중선 신경아교종(DMG), 다형 교모세포종, 역형성 성상세포종 및 역형성 희소돌기교종이 포함됩니다. 척수 종양은 위의 병리학적 확인이 있는 적격입니다.
- 참고: 진단 시 방사선학적으로 전형적인 DIPG를 보이는 환자는 뇌교 진원지가 있고 뇌교의 2/3 이상에 미만성 침범이 있는 종양으로 정의되며 조직학적 확인 없이 자격이 있습니다.
- 뇌교 신경교종 WHO II-IV의 조직학적 확인이 있는 경우 이러한 방사선 기준을 충족하지 않는 뇌교 병변이 있는 환자는 적합합니다.
- 미만성 또는 다발성 질환이 있는 환자가 자격이 있습니다. 연수막 전파 환자가 대상입니다.
- 연령 환자는 등록 시점에 3세 이상 21세 이하이어야 합니다.
- BSA 환자는 BSA ≥ 0.70-2.50이어야 합니다. 용량 120 mg/m2/용량 BID의 경우 m2. 환자는 BSA ≥ 0.55-2.80을 가져야 합니다. 용량 80mg/m2/용량 BID에 대한 m2(BSA 0.55-1.00인 환자 m2는 100mg AM 용량만 받습니다).
- 삼킬 수 있는 능력 환자는 알약을 통째로 삼킬 수 있어야 합니다.
- 측정 가능한 질병 자격을 갖추려면 MRI에서 2차원으로 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
- 이전 치료 환자는 이 연구에 등록하기 전에 이전의 모든 화학 요법, 면역 요법 또는 방사선 요법의 급성 치료 관련 독성(< 1 등급으로 정의)에서 회복되어야 합니다.
화학 요법 환자는 등록 최소 21일 전 또는 니트로소우레아인 경우 최소 42일 전에 알려진 골수 억제 항암 요법의 마지막 용량을 받아야 합니다.
조사/생물학적 제제
• 생물학적 제제 또는 연구용 제제(항신생물): 환자는 제제와 잠재적으로 관련된 모든 급성 독성에서 회복되었고 연구 등록 ≥ 7일 전에 연구용 또는 생물학적 제제의 마지막 투여를 받아야 합니다.
o 투여 후 7일 이후에 이상반응이 발생한 것으로 알려진 약제의 경우, 이 기간은 이상반응이 발생한 것으로 알려진 시간 이상으로 연장되어야 합니다.
• 단클론 항체 치료제 및 반감기가 연장된 것으로 알려진 약제: 환자는 약제와 잠재적으로 관련된 모든 급성 독성에서 회복되었고 연구 등록 ≥ 28일 전에 약제의 마지막 용량을 투여받아야 합니다.
• 면역 요법: 가성 진행 가능성이 알려진 체크포인트 억제제 또는 기타 면역 요법을 받았고 종양 진행이 이전 면역 요법으로부터 최소 3개월 이상 경과해야 하고 최소 4주 간격으로 최소 2회의 MRI 스캔을 통해 추가 진행이 입증된 환자 또는 종양 진행을 확인하기 위한 생검 또는 새로운 질병 부위가 있습니다.
방사능
환자는 다음 중 마지막 부분을 가지고 있어야 합니다.
- 등록 전 ≥ 42일 동안 두개골 또는 척추의 ≥ 50%에 대한 방사선 조사, 전뇌 방사선 조사, 전신 방사선 조사.
- 국소 방사선 조사 ≥ 등록 14일 전.
- 등록 전 14일 이상 원발성 종양 진행 부위 이외의 부위에 대한 국소 완화 방사선 조사
줄기 세포 이식
환자는 다음과 같아야 합니다.
- 활동성 이식편대숙주병의 증거 없이 등록 전 동종이계 줄기세포 이식 후 ≥ 6개월
등록 전 자가 줄기 세포 이식 후 ≥ 3개월
-- 신경학적 상태
- 신경학적 결함이 있는 환자는 등록 전 최소 7일 동안 안정적인 결함이 있어야 합니다.
발작 장애가 있는 환자는 발작이 잘 조절되는 경우 등록할 수 있습니다.
- 성과 상태 Karnofsky 성과 척도(16세 이상인 경우 KPS) 또는 등록 후 2주 이내에 평가된 Lansky 성과 점수(16세 이하인 경우 LPS)는 ≥ 50이어야 합니다.
- 장기 기능
환자는 아래에 정의된 대로 적절한 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.
- 절대 호중구 수 ≥ 1.0 x 109 세포/L
- 혈소판 >100 x 109 세포/L(지지되지 않음, 7일 이내에 혈소판 수혈이 없는 것으로 정의됨)
- 헤모글로빈 ≥ 8g/dl(수혈을 받을 수 있음)
- 총 빌리루빈 ≤ 기관 정상 상한치(ULN)의 1.5배
- ALT(SGPT) 및 AST(SGOT) < 3 x 제도적 정상 상한(ULN)
- 알부민 ≥ 2g/dL
제도적 정상 범위에 명시된 연령/성별에 근거한 혈청 크레아티닌. 기관 정상 범위 내에 있지 않지만 24시간 크레아티닌 청소율 또는 GFR(방사성동위원소 또는 이오탈라메이트) ≥ 70mL/min/1.73인 환자 m2가 적합합니다.
- 코르티코스테로이드 덱사메타손을 투여받는 환자는 등록 전 최소 7일 동안 안정적이거나 용량을 줄여야 합니다.
- 성장 인자 환자는 등록 전 최소 7일 동안 모든 콜로니 형성 성장 인자(들)를 중단해야 합니다(예: 필그라스팀, 사르그라모스팀 또는 에리스로포이에틴). 환자가 지속형 제제를 받은 경우 14일이 경과해야 합니다.
- 임신 예방 가임 환자 또는 아이를 낳을 가능성이 있는 환자는 이 연구에서 치료를 받는 동안 금욕을 포함하여 의학적으로 허용되는 형태의 피임법을 기꺼이 사용해야 합니다.
- 정보에 입각한 동의 환자 또는 부모/보호자는 동의를 이해할 수 있으며 기관 지침에 따라 서면 동의 문서에 서명할 의향이 있습니다.
- HIV 양성 환자
HIV 양성 환자는 다음 기준을 충족하는 경우 자격이 있습니다.
- 항레트로바이러스제에 대한 안정성
- CD4 수치가 400/mm3 이상
- 감지할 수 없는 바이러스 로드 및
- 기회 감염에 대한 예방 약물 필요 없음
제외 기준:
임신 또는 모유 수유 임산부 또는 수유모는 이 연구에서 제외됩니다. 가임 여성 환자는 연구 약물의 첫 번째 투여를 받기 전 72시간 이내에 혈청 또는 소변 임신 테스트에서 음성이어야 합니다. 소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우 혈청 임신 검사가 필요합니다.
• 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성은 동물 연구에서 볼 수 있는 태아 및 기형 유발 부작용의 위험으로 인해 이 연구에서 제외되었습니다.
동시 질병
- 임상적으로 유의미한 관련 없는 전신 질환(예: 중증 감염 또는 유의한 심장, 폐, 간 또는 기타 기관 기능 장애)이 있는 환자로서 연구자의 의견으로는 프로토콜 요법을 견딜 수 있는 환자의 능력을 손상시키고 독성에 대한 추가적인 위험에 처하게 합니다. 또는 연구 절차 또는 결과를 방해합니다.
- 기타 현재 악성 종양이 있는 환자.
병용 약물
• 다른 항암제, 연구용 또는 대체제(예: cannabinoids) 약물 요법은 부적격입니다.
- 수감자 수감자는 이 연구에서 제외됩니다.
- 참여 불능 조사자의 의견에 따라 필요한 후속 방문을 위해 돌아올 의사가 없거나 치료에 대한 독성을 평가하거나 약물 투여 계획, 기타 연구 절차 및 연구 제한 사항을 준수하는 데 필요한 후속 연구를 받을 수 없는 환자.
- 알레르기 화학적 또는 생물학적 구성이 유사한 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력이 있는 환자.
혈전증 위험
- 알려진 응고 장애 또는 출혈 장애(예: 폰 빌레브란트병)가 있는 환자는 자격이 없습니다.
- 비 중심선 관련 혈전증 또는 응고를 촉진하는 장애(예: 항트롬빈 III 결핍, 루푸스 항응고제)의 병력이 있는 환자는 자격이 없습니다.
- 혈전증의 중요한 가족력(즉, 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증) 직계 가족(즉, 부모 또는 형제자매)은 자격이 없습니다.
가족 역사는 알려진 최선의 범위에서 문서화해야 합니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 복용량 찾기
INCB7839 투여는 1.67m2의 일반적인 성인 크기를 기준으로 성인 RP2D(200mg PO BID)와 동등한 120mg/m2/dose BID에서 시작됩니다.
INCB7839 용량은 초기 용량이 허용되지 않는 경우 80 mg/m2/dose BID로 감소될 수 있습니다.
연속 28일(4주)이 하나의 코스를 구성합니다.
환자는 26개 과정(약 2년) 동안 INCB7839를 계속 받을 수 있습니다.
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INCB7839 투여는 1.67m2의 일반적인 성인 크기를 기준으로 성인 RP2D(200mg PO BID)와 동등한 120mg/m2/dose BID에서 시작됩니다.
INCB7839 용량은 초기 용량이 허용되지 않는 경우 80 mg/m2/dose BID로 감소될 수 있습니다.
연속 28일(4주)이 하나의 코스를 구성합니다.
환자는 26개 과정(약 2년) 동안 INCB7839를 계속 받을 수 있습니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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용량 제한 독성을 경험 한 환자 수 (DLT)
기간: 약 28 일
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용량 찾기에 대해 평가할 수있는 모든 대상체는 DLT 또는 DLT를 갖지 않는 것으로 분류되었으며, DLT를 갖는 대상의 수가보고되었다.
최초의 치료 과정 동안 INCB7839 관련 부작용이 발생하여 용량 감소, 치료의 영구 중단 또는> 7 일의 치료 지연이 DLT로 간주되었다.
혈액 학적 DLT는 림프 수구를 제외한 4 등급 4 등급 혈액 학적 독성을 포함하고; 열이있는 3 등급 호중구 감소증; 또는 단일 코스 동안 2 일 동안 혈소판 수혈이 필요합니다.
비 혈액 학적 DLT는 등급 4 등급 비 혈전 독성을 포함했다; 3 등급의 비 혈액 학적 독성은 3 등급 열병 또는 기간이 5 일 미만의 감염과 같은 일부 예외를 갖는 비 혈전 독성; 2 등급 2 등급 비 혈액 학적 독성은> 7 일 동안 지속되고 의학적으로 유의 한 것으로 간주됩니다. 그리고 모든 깊은 정맥 혈전 사건 (표면 정맥염은 3 또는 4 등급이 아니라면 DLT에 대한 다른 기준을 충족하지 않는 한 제외).
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약 28 일
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INCB7839의 최대 내성 용량 (MTD) 및/또는 권장 상 II 용량 (RP2D)
기간: 약 28 일
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롤링 -6 설계와 유사한 설계가 사용되었고 6 개의 슬롯이 초기에 시작 선량 수준에서 개방되었습니다 (용량 레벨 1, INCB7839 120 mg/m^2/복용량 입찰).
이 6 명의 대상체에서 하나 이상의 용량 제한 독성 (DLT)이 관찰되지 않았다면, 우리는이 코호트를 추가 안전성 및 약동학 정보를 위해 최소 12 명의 환자로 확장 할 것이다.
용량 수준 1에서 12 명의 대상체에서 3 개 이상의 DLT가 관찰 된 경우, 6 개의 대상체에 기초하여 초기에 확인 된 최대 내약 용량은 안전하지 않고 더 낮은 용량 수준 (INCB7839 80 mg/m^2/선량 입찰로 간주됩니다. ) 고려됩니다.
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약 28 일
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INCB7839의 곡선 (AUC) 아래 면적
기간: 치료 시작 후 최대 3 일
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약동학 적 (PK) 연구는 1, 2 일, 2 일 및 3 일에 경구 INCB7839 용량 후에 수행되었다. 1 일 1 일부터 1 일, INCB7839 연속 혈액 PK 샘플은 사전 복용량과 대략 1, 4, 8에 그려졌다. 첫 번째 용량 후 24 시간 및 48 시간.
곡선을 생성하기 위해 데이터를 수집 한 시점은 복용 후 0, 1, 4, 8, 24 및 48 시간이었다.
곡선 (AUC) 아래의 영역은 비 부업 방법을 사용하여 추정되었다.
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치료 시작 후 최대 3 일
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INCB7839의 최대 농도 [CMAX]
기간: 치료 시작 후 최대 3 일
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약동학 적 (PK) 연구는 1, 2 일, 2 일 및 3 일에 경구 INCB7839 용량 후에 수행되었다. 1 일 1 일부터 1 일, INCB7839 연속 혈액 PK 샘플은 사전 복용량과 대략 1, 4, 8에 그려졌다. 첫 번째 용량 후 24 시간 및 48 시간.
데이터를 수집 한 시점은 복용 후 0, 1, 4, 8, 24 및 48 시간이었다.
최대 농도 (CMAX)는 비 부업 방법을 사용하여 추정되었다.
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치료 시작 후 최대 3 일
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INCB7839의 명백한 경구 클리어런스 [CL/F]
기간: 치료 시작 후 최대 3 일
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약동학 적 (PK) 연구는 1, 2 일, 2 일 및 3 일에 경구 INCB7839 용량 후에 수행되었다. 1 일 1 일부터 1 일, INCB7839 연속 혈액 PK 샘플은 사전 복용량과 대략 1, 4, 8에 그려졌다. 첫 번째 용량 후 24 시간 및 48 시간.
데이터를 수집 한 시점은 복용 후 0, 1, 4, 8, 24 및 48 시간이었다.
비 부업 방법을 사용하여 클리어런스 (CL/F)를 추정 하였다.
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치료 시작 후 최대 3 일
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INCB7839의 최대 농도 [TMAX]에 도달 할 시간
기간: 치료 시작 후 최대 3 일
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약동학 적 (PK) 연구는 1, 2 일, 2 일 및 3 일에 경구 INCB7839 용량 후에 수행되었다. 1 일 1 일부터 1 일, INCB7839 연속 혈액 PK 샘플은 사전 복용량과 대략 1, 4, 8에 그려졌다. 첫 번째 용량 후 24 시간 및 48 시간.
데이터를 수집 한 시점은 복용 후 0, 1, 4, 8, 24 및 48 시간이었다.
최대 농도에 도달하는 시간 (TMAX)은 비 부업 방법을 사용하여 추정되었습니다.
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치료 시작 후 최대 3 일
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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무 진행 생존 확률 퍼센트
기간: INCB7839의 첫 번째 복용량에서 3 개월
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무 진행 생존 (PFS)은 치료 시작일부터 첫 번째 사건 (어떤 원인으로 인한 진보적 질병 또는 사망) 또는 환자가없는 환자에 대한 마지막 후속 조치 날짜로 정의되었습니다. 이벤트.
PFS는 Kaplan 및 Meier의 방법을 사용하여 추정되었으며 95% 신뢰 구간으로보고되었습니다.
우리는 2 년 PFS 추정치를보고 할 계획 이었지만 2 년 추정치는 대부분의 피험자가 2 년 전에 진행됨에 따라 정의되지 않았습니다.
3 개월 PFS 추정치가보고되었습니다.
모든 과목은 연구를 중단하고 있으며이 결과 측정에 대해 데이터 수집이 결론을 내 렸습니다.
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INCB7839의 첫 번째 복용량에서 3 개월
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전체 생존 확률 퍼센트
기간: INCB7839의 첫 번째 복용량에서 3 개월
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전체 생존 (OS)은 치료 시작일부터 사망 일까지의 원인으로 인해 또는 생존자에 대한 마지막 후속 조치 날짜로 정의되었습니다.
OS는 Kaplan 및 Meier의 방법을 사용하여 추정되었으며 95% 신뢰 구간으로보고되었습니다.
모든 과목은 연구를 중단하고 있으며이 결과 측정에 대해 데이터 수집이 결론을 내 렸습니다.
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INCB7839의 첫 번째 복용량에서 3 개월
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응답 기간
기간: INCB7839의 마지막 복용량 후 최대 2 년
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완전한 또는 부분 응답은 응답으로 간주되었습니다.
영상 또는 임상 진행에 의해 반응을 평가 하였다.
반복 또는 진행성 질환이 객관적으로 기록 된 첫 번째 날짜까지 완전 또는 부분 반응을 위해 시간 측정 기준으로부터 반응 기간을 측정 하였다.
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INCB7839의 마지막 복용량 후 최대 2 년
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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HER2의 ADAM10 억제
기간: 기준선 및 14 일차 물론 1
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혈청의 HER2 세포 외 도메인 (ECD)이보고 될 것이다.
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기준선 및 14 일차 물론 1
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뉴로 롤리핀 -3의 ADAM10 억제 (NLGN3)
기간: 치료 후 최대 30 일.
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뇌 척추액에서 뉴로 롤리핀 -3 (NLGN3)에 대한 기술 통계 가보고 될 것이다.
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치료 후 최대 30 일.
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뇌척수액에서 INCB7839의 최대 농도 [CMAX]
기간: 치료 후 최대 30 일
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최대 농도 [CMAX]는 뇌척수액 약동학 샘플에 기초하여 계산 될 것이다.
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치료 후 최대 30 일
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 의자: Michelle Monje, MD, PhD, Stanford University and Lucile Packard Children's Hospital
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- PBTC-056 (기타 식별자: CTEP)
- UM1CA081457 (미국 NIH 보조금/계약)
- NCI-2019-08964 (레지스트리 식별자: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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