INCB7839 dans le traitement des enfants atteints de gliomes de haut grade récurrents/progressifs

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologique Patients atteints de gliomes de haut grade récurrents/progressifs, définis par des anomalies neurologiques progressives ou une aggravation de l'état neurologique non expliquées par des causes non liées à la progression tumorale (par exemple, sevrage aux anticonvulsivants ou aux corticostéroïdes, troubles électrolytiques, septicémie, hyperglycémie, etc.), OU une augmentation de 25 % de la mesure bidimensionnelle, en prenant comme référence la plus petite mesure de la maladie enregistrée depuis le diagnostic en utilisant la séquence IRM montrant le mieux la tumeur, OU l'apparition d'une nouvelle lésion tumorale/métastatique depuis le diagnostic.

  • Les diagnostics éligibles incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG), gliome médian diffus mutant H3K27M (DMG), glioblastome multiforme, astrocytome anaplasique et oligodendrogliome anaplasique. Les tumeurs de la moelle épinière sont éligibles avec confirmation pathologique de ce qui précède.
  • A noter : les patients avec un DIPG radiologiquement typique au diagnostic, défini comme une tumeur avec un épicentre pontique et une atteinte diffuse de plus des 2/3 du pont, sont éligibles sans confirmation histologique.
  • Les patients présentant des lésions pontiques qui ne répondent pas à ces critères radiographiques seront éligibles s'il existe une confirmation histologique de gliome pontique OMS II-IV.
  • Les patients atteints d'une maladie diffuse ou multifocale sont éligibles ; les patients présentant une propagation leptoméningée sont éligibles.
• Âge Le patient doit avoir ≥ 3 ans mais ≤ 21 ans au moment de l'inscription.
• BSA Les patients doivent avoir un BSA ≥ 0,70-2,50 m2 pour une dose de 120 mg/m2/dose BID. Les patients doivent avoir une surface corporelle ≥ 0,55-2,80 m2 pour une dose de 80 mg/m2/dose BID (patients ayant une BSA de 0,55 à 1,00 m2 ne recevra qu'une dose de 100 mg le matin).
• Capacité à avaler Le patient doit être capable d'avaler les comprimés entiers.
• Maladie mesurable Le patient doit avoir une maladie mesurable en deux dimensions à l'IRM pour être éligible.
• Traitement antérieur Les patients doivent avoir récupéré des toxicités aiguës liées au traitement (définies comme < grade 1) de toutes les chimiothérapies, immunothérapies ou radiothérapies antérieures avant l'inscription à cette étude.

Chimiothérapie Les patients doivent avoir reçu leur dernière dose de traitement anticancéreux myélosuppresseur connu au moins 21 jours avant l'inscription ou au moins 42 jours si nitrosourée.

Agent expérimental/ biologique

• Agent biologique ou expérimental (antinéoplasique) : le patient doit s'être remis de toute toxicité aiguë potentiellement liée à l'agent et avoir reçu sa dernière dose de l'agent expérimental ou biologique ≥ 7 jours avant l'inscription à l'étude.

o Pour les agents ayant des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus.

• Traitement par anticorps monoclonaux et agents avec des demi-vies prolongées connues : Le patient doit avoir récupéré de toute toxicité aiguë potentiellement liée à l'agent et avoir reçu sa dernière dose de l'agent ≥ 28 jours avant l'inscription à l'étude.

• Immunothérapies : les patients qui ont reçu des inhibiteurs de point de contrôle ou d'autres immunothérapies avec un potentiel connu de pseudo-progression et qui ont supposé que la progression de la tumeur doit être au moins 3 mois après l'immunothérapie précédente ET ont au moins deux examens IRM à au moins 4 semaines d'intervalle démontrant une progression ultérieure OU ont une biopsie pour confirmer la progression de la tumeur OU avoir de nouveaux sites de maladie.

Radiation

Les patients doivent avoir eu leur dernière fraction de :

• Irradiation craniospinale, irradiation du cerveau entier, irradiation du corps entier ou irradiation à ≥ 50 % du bassin ou de la colonne vertébrale ≥ 42 jours avant l'inscription.
• Irradiation focale ≥ 14 jours avant l'inscription.
• Irradiation palliative locale sur un site autre que le site de progression tumorale primaire ≥ 14 jours avant l'inscription

Greffe de cellules souches

Le patient doit être :

• ≥ 6 mois depuis la greffe allogénique de cellules souches avant l'inscription sans signe de maladie active du greffon contre l'hôte

• ≥ 3 mois depuis la greffe autologue de cellules souches avant l'inscription

  -- Statut neurologique

• Les patients présentant des déficits neurologiques doivent avoir des déficits stables pendant au moins 7 jours avant l'inscription.

• Les patients souffrant de troubles épileptiques peuvent être recrutés si les crises sont bien contrôlées.

  • L'échelle de performance de Karnofsky (KPS pour > 16 ans) ou le score de performance de Lansky (LPS pour ≤ 16 ans) évalué dans les deux semaines suivant l'inscription doit être ≥ 50.
  • Fonction d'orgue

Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 x 109 cellules/L
• Plaquettes > 100 x 109 cellules/L (non pris en charge, défini comme l'absence de transfusion de plaquettes dans les 7 jours)
• Hémoglobine ≥ 8g/dl (peut recevoir des transfusions)
• Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• ALT (SGPT) et AST (SGOT) < 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
• Albumine ≥ 2 g/dL

• Créatinine sérique basée sur l'âge / le sexe, comme indiqué dans la plage normale de l'établissement. Patients qui ne se situent pas dans les limites de la normale institutionnelle mais qui ont une clairance de la créatinine sur 24 heures ou un DFG (radio-isotope ou iothalamate) ≥ 70 mL/min/1,73 m2 sont éligibles.

  • Corticostéroïdes Les patients qui reçoivent de la dexaméthasone doivent recevoir une dose stable ou décroissante pendant au moins 7 jours avant l'inscription.
  • Facteurs de croissance Les patients doivent être hors de tout facteur de croissance formant des colonies pendant au moins 7 jours avant l'inscription (par ex. filgrastim, sargramostim ou érythropoïétine). 14 jours doivent s'être écoulés si le patient a reçu une formulation à action prolongée.
  • Prévention de la grossesse Les patientes en âge de procréer ou d'avoir des enfants doivent être disposées à utiliser une forme de contraception médicalement acceptable, qui comprend l'abstinence, pendant leur traitement dans le cadre de cette étude.
  • Consentement éclairé Le patient ou le parent/tuteur est capable de comprendre le consentement et est prêt à signer un document écrit de consentement éclairé conformément aux directives de l'établissement.
  • Patients séropositifs

Les patients séropositifs sont éligibles si les critères suivants sont remplis :

• Stable sur leurs agents antirétroviraux
• Avoir un nombre de CD4 supérieur à 400/mm3
• Charges virales indétectables, et
• Pas besoin de médicaments prophylactiques pour une infection opportuniste

Critère d'exclusion:

• Grossesse ou allaitement Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

  • Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude en raison des risques d'effets indésirables fœtaux et tératogènes observés dans les études animales.

• Maladie concomitante

  • Patients atteints d'une maladie systémique non liée cliniquement significative (par exemple, infections graves ou dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou autre important), qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la capacité du patient à tolérer le protocole thérapeutique, les exposerait à un risque supplémentaire de toxicité ou interférerait avec les procédures ou les résultats de l'étude.
  • Patients atteints de toute autre tumeur maligne actuelle.

• Médicaments concomitants

  • Les patients qui reçoivent tout autre anticancéreux, expérimental ou alternatif (par ex. cannabinoïdes) la pharmacothérapie ne sont pas éligibles.

• Prisonniers Les prisonniers seront exclus de cette étude.
• Incapacité à participer Patients qui, de l'avis de l'investigateur, ne veulent pas ou ne peuvent pas revenir pour les visites de suivi requises ou obtenir les études de suivi nécessaires pour évaluer la toxicité du traitement ou pour respecter le plan d'administration du médicament, les autres procédures d'étude et les restrictions d'étude.
• Allergie Patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire.

• Risque de thrombose

  • Les patients présentant une coagulopathie connue ou un trouble de la coagulation (par exemple, la maladie de von Willebrands) ne sont pas éligibles.
  • Les patients ayant des antécédents de thrombose non liée au cathéter central ou de troubles favorisant la coagulation (par exemple, déficit en anti-thrombine III, anticoagulant lupique) ne sont pas éligibles.
  • Antécédents familiaux importants de thrombose (c.-à-d. thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) chez un parent au premier degré (c.-à-d. parents ou frères et sœurs) ne sont pas admissibles.

Les antécédents familiaux doivent être documentés dans toute la mesure où ils sont connus.