再発/進行性の高悪性度神経膠腫の小児の治療におけるINCB7839
微小環境ニューロリジン-3を標的とする再発性/進行性高悪性度神経膠腫の小児におけるAdam-10阻害剤、INCB7839の第I相研究
調査の概要
詳細な説明
INCB7839 は ADAM (A Disintegrin and Metalloprotease) 10 および 17 プロテアーゼの阻害剤です。 神経活動は、ニューロリギン-3 (NLGN3) を介して神経膠腫の成長を調節します。 ADAM 10 は、NLGN3 の腫瘍微小環境への放出に関与するプロテアーゼであり、有望な治療標的となります。
患者由来の小児高悪性度神経膠腫 (GBM および DIPG) における INCB7839 の前臨床研究では、INCB7839 が小児高悪性度神経膠腫の増殖を阻害し、全生存期間を改善することが明らかになりました。 In vivo 試験では、INCB7839 が ADAM10 阻害の薬力学的効果を達成するのに十分な量の脳組織に浸透することも実証されました。 他の動物でのさらなる前臨床試験では、血清肝胆道酵素、タンパク質、カルシウム、コレステロール値の非有害から軽度の増加、および RBC 質量パラメーターの最小限の減少を含む最小限の毒性が明らかになりました。全パラメータ回復。
INCB7839 は、治療歴のある固形腫瘍および乳がんを対象とした第 I 相および第 II 相臨床試験で評価されています。 指摘された有害事象（AE）のうち、大部分は軽度から中等度の重症度であり、最も頻繁に見られたのは疲労、吐き気、食欲不振、下痢、嘔吐、腹痛、貧血、便秘でした。 第 I 相臨床試験における INCB7839 の単剤療法の用量制限毒性は、深部静脈血栓症 (DVT) であると宣言されました。 41人の患者のうち、軽度の表在性血栓性静脈炎（n = 1）、DVT（n = 4）、頭頸部の扁平上皮がん患者（n =1)、乳癌患者の心房血栓症 (n=1)、およびホルモン不応性前立腺癌患者の肺塞栓症 (n=2)。 全体として、INCB7839 は一部の成人患者で凝固促進効果を示し、単独で使用するか組み合わせて使用するかにかかわらず、DVT の発生率を増加させます。 この効果のメカニズムは不明であり、血栓症の頻度と投与量との間に明確な関係はありません。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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California
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Los Angeles、California、アメリカ、90026
- Children's Hospital Los Angeles
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Palo Alto、California、アメリカ、94304
- Stanford University and Lucile Packard Children's Hospital
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Colorado
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Aurora、Colorado、アメリカ、80045
- Children's Hospital Colorado
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District of Columbia
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Washington D.C.、District of Columbia、アメリカ、20010
- Children's National Medical Center
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Illinois
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Chicago、Illinois、アメリカ、60614
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02245
- Dana Farber Cancer Institute
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New York
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New York、New York、アメリカ、10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、アメリカ、45229
- Cincinnati Children Hospital Medical Center
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Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、アメリカ、15224
- Children Hospital of Pittsburgh
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Tennessee
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Memphis、Tennessee、アメリカ、38105
- St. Jude Children's Research Hospital
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Texas
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- Texas Children's Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
組織学的診断 再発性/進行性の高悪性度神経膠腫の患者。進行性の神経学的異常または神経学的状態の悪化によって定義され、腫瘍の進行とは関係のない原因によって説明されない (例えば、抗けいれん薬またはコルチコステロイドの離脱、電解質障害、敗血症、高血糖など)、または二次元測定値の 25% の増加。MRI シーケンスを使用して診断以降に記録された最小の疾患測定値を基準として、腫瘍を最もよく示すか、または診断以降の新しい/転移性腫瘍病変の出現。
- 適格な診断には、びまん性内在性橋神経膠腫 (DIPG)、H3K27M 変異型びまん性正中神経膠腫 (DMG)、多形性膠芽腫、未分化星状細胞腫、および未分化乏突起膠腫が含まれますが、これらに限定されません。 脊髄腫瘍は、上記の病理学的確認があれば適格です。
- 注意：橋の震源地を持ち、橋の 3 分の 2 以上にびまん性病変がある腫瘍として定義される、診断時に X 線写真で典型的な DIPG を有する患者は、組織学的確認なしで適格です。
- これらの X 線撮影基準を満たさない橋病変を有する患者は、橋グリオーマ WHO II-IV の組織学的確認がある場合に適格となります。
- びまん性または多発性疾患の患者が適格です。軟髄膜に広がっている患者は適格です。
- -年齢患者は、登録時の年齢が3歳以上21歳以下でなければなりません。
- BSA 患者は BSA ≥ 0.70-2.50 を持っている必要があります 用量 120 mg/m2/用量 BID の m2。 -患者はBSAが0.55-2.80以上でなければなりません m2 用量 80 mg/m2/用量 BID (BSA 0.55-1.00 の患者 m2 は 100 mg の AM 用量のみを受け取ります)。
- 飲み込む能力 患者は錠剤を丸ごと飲み込むことができなければなりません。
- 測定可能な疾患 適格となるためには、患者は MRI で 2 次元で測定可能な疾患を持っている必要があります。
- 以前の治療患者は、この研究への登録前に、以前のすべての化学療法、免疫療法、または放射線療法の急性治療関連毒性（グレード1未満と定義）から回復している必要があります。
-化学療法患者は、登録の少なくとも21日前、またはニトロソ尿素の場合は少なくとも42日前に、既知の骨髄抑制抗がん療法の最後の投与を受けている必要があります。
治験薬/生物製剤
•生物学的または治験薬（抗腫瘍薬）：患者は、薬剤に関連する可能性のある急性毒性から回復し、研究登録の7日以上前に治験薬または生物学的薬剤の最後の投与を受けている必要があります。
o 投与後 7 日を超えて既知の有害事象が発生した薬剤の場合、この期間は、有害事象の発生が知られている期間を超えて延長する必要があります。
• モノクローナル抗体治療および半減期の延長が知られている薬剤：患者は、薬剤に関連する可能性のある急性毒性から回復し、試験登録の 28 日以上前に薬剤の最後の投与を受けている必要があります。
•免疫療法：チェックポイント阻害剤または偽進行の可能性が知られているその他の免疫療法を受けており、腫瘍の進行が以前の免疫療法から少なくとも3か月であると想定し、さらに少なくとも4週間離れて少なくとも2回のMRIスキャンを行っている患者は、さらなる進行を示しているか、腫瘍の進行を確認するための生検、または新たな疾患部位があること。
放射線
患者は、以下の最後の割合を持っていなければなりません:
- -頭蓋脊髄照射、全脳照射、全身照射、または登録の42日以上前の骨盤または脊椎の50％以上への放射線。
- -登録の14日以上前の焦点照射。
- -原発腫瘍進行部位以外の部位への局所緩和放射線照射 登録の14日以上前
幹細胞移植
患者は：
- -登録前の同種幹細胞移植から6か月以上経過しており、移植片対宿主病の証拠がない
-登録前の自家幹細胞移植から3か月以上
-- 神経学的状態
- -神経学的欠損のある患者は、登録前に最低7日間安定している欠損を持っている必要があります。
発作が十分に制御されている場合、発作性疾患の患者が登録される場合があります。
- パフォーマンスステータスカルノフスキーパフォーマンススケール（16歳以上のKPS）またはランスキーパフォーマンススコア（16歳以下のLPS）は、登録から2週間以内に評価され、50以上でなければなりません。
- 臓器機能
患者は、以下に定義されているように、適切な臓器および骨髄機能を備えている必要があります。
- 絶対好中球数 ≥ 1.0 x 109 細胞/L
- 血小板 >100 x 109 細胞/L (サポートなし、7 日以内に血小板輸血なしと定義)
- ヘモグロビン ≥ 8g/dl (輸血を受ける可能性があります)
- -総ビリルビン≤1.5倍の機関の正常上限（ULN）
- ALT (SGPT) および AST (SGOT) < 3 x 機関の正常上限 (ULN)
- アルブミン≧2g/dL
施設の正常範囲に記載されている年齢/性別に基づく血清クレアチニン。 -施設の正常範囲内ではないが、24時間のクレアチニンクリアランスまたはGFR（放射性同位元素またはイオタラメート）が70 mL /分/ 1.73以上の患者 m2が対象です。
- コルチコステロイド デキサメタゾンを投与されている患者は、登録前の少なくとも 7 日間は安定した用量または減少した用量でなければなりません。
- 成長因子 患者は、登録前に少なくとも7日間、すべてのコロニー形成成長因子をオフにする必要があります（例： フィルグラスチム、サルグラモスチムまたはエリスロポエチン)。 患者が長時間作用型製剤を受け取った場合、14 日が経過している必要があります。
- 妊娠予防 妊娠中または子供の父親になる可能性のある患者は、この研究で治療を受けている間、禁欲を含む医学的に許容される避妊法を使用する意思がある必要があります。
- インフォームド コンセント 患者または親/保護者は同意を理解することができ、機関のガイドラインに従って書面によるインフォームド コンセント文書に署名する意思がある。
- HIV陽性患者
HIV 陽性患者は、次の基準が満たされている場合に適格です。
- 抗レトロウイルス剤で安定
- CD4 カウントが 400/mm3 を超えている
- 検出できないウイルス負荷、および
- 日和見感染症の予防薬は必要ありません
除外基準:
妊娠中または授乳中の女性または授乳中の母親は、この研究から除外されます。 -出産の可能性のある女性患者は、試験薬の最初の投与を受ける前の72時間以内に血清または尿妊娠検査が陰性でなければなりません。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。
• 妊娠中または授乳中の女性は、動物実験で見られるような胎児および催奇形性の有害事象のリスクがあるため、この研究から除外されています。
併発疾患
- -臨床的に重要な無関係の全身性疾患（例：重篤な感染症または重大な心臓、肺、肝臓または他の臓器機能障害）を有する患者 治験責任医師の意見では、プロトコル療法に耐える患者の能力を損なうと、それらを毒性の追加リスクにさらすまたは研究の手順または結果を妨げる可能性があります。
- -他の現在の悪性腫瘍の患者。
併用薬
• 他の抗がん剤、治験中または代替療法を受けている患者 (例: カンナビノイド）薬物療法は対象外です。
- 囚人 囚人はこの研究から除外されます。
- 参加できない 治験責任医師の意見では、必要なフォローアップ訪問に戻ることを望まない、またはできない患者、または治療に対する毒性を評価するため、または薬物投与計画、その他の研究手順および研究制限を遵守するために必要なフォローアップ研究を取得すること。
- アレルギー 類似の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴を持つ患者。
血栓症のリスク
- -既知の凝固障害または出血性疾患（フォン・ヴィレブランズ病など）の患者は対象外です。
- -中心線以外に関連する血栓症または凝固を促進する障害（例：抗トロンビンIII欠乏症、ループス抗凝固薬）の病歴のある患者は適格ではありません。
- -血栓症の重要な家族歴（すなわち 第一度近親者（すなわち、両親または兄弟）の深部静脈血栓症または肺塞栓症）は適格ではありません。
家族歴は、知られている範囲で記録する必要があります。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：用量設定
INCB7839 の投与は、1.67m2 の典型的な成人サイズに基づく成人 RP2D (200 mg PO BID) に相当する 120 mg/m2/回 BID で開始されます。
開始用量が耐えられない場合、INCB7839 の用量を 80 mg/m2/用量 BID に減らすことができます。
連続する 28 日間 (4 週間) が 1 つのコースとなります。
患者は、INCB7839 を 26 コース (約 2 年間) 受け続けることができます。
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INCB7839 の投与は、1.67m2 の典型的な成人サイズに基づく成人 RP2D (200 mg PO BID) に相当する 120 mg/m2/回 BID で開始されます。
開始用量が耐えられない場合、INCB7839 の用量を 80 mg/m2/用量 BID に減らすことができます。
連続する 28 日間 (4 週間) が 1 つのコースとなります。
患者は、INCB7839 を 26 コース (約 2 年間) 受け続けることができます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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用量制限毒性を経験した患者の数（DLTS）
時間枠：約28日
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用量発見で評価可能なすべての被験者は、DLTを有しているかDLTを持っていないと分類され、DLTを持つ被験者の数が報告されました。
用量減少、治療の永続的な停止、または7日以上の治療の遅延をもたらした治療の最初のコース中のINCB7839関連の有害事象は、DLTと見なされました。
血液学的DLTには、リンパ球減少症を除くグレード4の血液毒性が含まれていました。発熱を伴うグレード3好中球減少症;または、単一のコース中に2日間の2日間に血小板輸血が必要です。
非治療DLTには、グレード4の非女性化毒性が含まれていました。グレード3の発熱や5日間未満の感染などのいくつかの例外を除いて、グレード3の非女性化毒性。グレード2の非女性化毒性は7日以上持続し、医学的に有意であると考えられています。そして、深い静脈血栓性イベント（グレード3または4でない限り、またはDLTの別の基準を満たさない限り）を除外）。
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約28日
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Incb7839の最大耐量（MTD）および/または相互に第IIフェーズの用量（RP2D）を推奨する
時間枠：約28日
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ローリング6デザインに似たデザインが使用され、6スロットが最初に開始線量レベルで開かれました（用量レベル1、INCB7839 120 mg/m^2/用量入札）。
これらの6人の被験者で1つの用量制限毒性（DLT）が観察されなかった場合、追加の安全性と薬物動態情報のために、このコホートを少なくとも12人の患者に拡大します。
用量レベル1の12人の被験者で3つ以上のDLTが観察された場合、6人の被験者に基づいて最初に特定された最大容認された用量は、低用量レベル（Incb7839 80 mg/m^2/用量入札に対する安全でないと見なされます。 ）考慮されます。
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約28日
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INCB7839の曲線下面積（AUC）
時間枠：治療開始から最大3日後
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薬物動態（PK）研究は、コース1の1日目、2日目、2日目の経口INCB7839の投与後に実施されました。 24、および最初の用量の48時間後。
曲線を作成するためにデータが収集された時点は、投与後0、1、4、8、24、48時間でした。
曲線下の面積（AUC）は、非補数法を使用して推定されました。
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治療開始から最大3日後
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INCB7839の最大濃度[CMAX]
時間枠：治療開始から最大3日後
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薬物動態（PK）研究は、コース1の1日目、2日目、2日目の経口INCB7839の投与後に実施されました。 24、および最初の用量の48時間後。
データが収集された時点は、投与後0、1、4、8、24、および48時間でした。
最大濃度（CMAX）は、非補数法を使用して推定されました。
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治療開始から最大3日後
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INCB7839の見かけの経口クリアランス[CL/F]
時間枠：治療開始から最大3日後
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薬物動態（PK）研究は、コース1の1日目、2日目、2日目の経口INCB7839の投与後に実施されました。 24、および最初の用量の48時間後。
データが収集された時点は、投与後0、1、4、8、24、および48時間でした。
クリアランス（CL/F）は、非補数法を使用して推定されました。
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治療開始から最大3日後
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Incb7839の最大濃度[TMAX]に達する時間
時間枠：治療開始から最大3日後
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薬物動態（PK）研究は、コース1の1日目、2日目、2日目の経口INCB7839の投与後に実施されました。 24、および最初の用量の48時間後。
データが収集された時点は、投与後0、1、4、8、24、および48時間でした。
最大濃度（TMAX）に達する時間は、非補数法を使用して推定されました。
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治療開始から最大3日後
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無増悪生存の確率
時間枠：INCB7839の最初の用量から3か月
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無増悪生存期間（PFS）は、治療の日付から最初の出来事の開始日（あらゆる原因による進行性疾患または死亡）として、またはイベントのある患者の最後のフォローアップの日付として定義されました。イベント。
PFSは、KaplanとMeierの方法を使用して推定され、95％の信頼区間で報告されました。
2年間のPFS推定を報告することを計画していましたが、2年間の推定値は、2年前にほとんどの被験者が進行したため定義されていませんでした。
3か月のPFS推定が報告されました。
すべての被験者は研究から外れており、この結果の尺度についてはデータ収集が結論付けられています。
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INCB7839の最初の用量から3か月
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全生存率の確率
時間枠：INCB7839の最初の用量から3か月
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全生存（OS）は、治療の開始日から死亡日までの時間間隔として、原因または生存者の最後のフォローアップの日付として定義されました。
OSは、KaplanとMeierの方法を使用して推定され、95％の信頼区間で報告されました。
すべての被験者は研究から外れており、この結果の尺度についてはデータ収集が結論付けられています。
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INCB7839の最初の用量から3か月
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応答期間
時間枠：INCB7839の最終用量から最大2年後
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完全または部分的な応答が応答と見なされました。
応答は、イメージングまたは臨床進行によって評価されました。
反応の期間は、再発または進行性疾患が客観的に文書化された最初の日付まで、完全または部分的な応答のために時間測定基準から満たされたものから測定されました。
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INCB7839の最終用量から最大2年後
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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HER2のADAM10阻害
時間枠：コース1のベースラインと14日目
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血清中のHER2細胞外ドメイン（ECD）が報告されます。
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コース1のベースラインと14日目
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Neuroligin-3（NLGN3）のADAM10阻害
時間枠：治療後最大30日。
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脳脊髄液におけるニューロリジン-3（NLGN3）の記述統計が報告されます。
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治療後最大30日。
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脳脊髄液中のIncb7839の最大濃度[CMAX]
時間枠：治療後最大30日
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最大濃度[CMAX]は、脳脊髄液の薬物動態サンプルに基づいて計算されます。
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治療後最大30日
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協力者と研究者
捜査官
- スタディチェア：Michelle Monje, MD, PhD、Stanford University and Lucile Packard Children's Hospital
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- PBTC-056 (その他の識別子：CTEP)
- UM1CA081457 (米国 NIH グラント/契約)
- NCI-2019-08964 (レジストリ識別子：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。