INCB7839 nel trattamento di bambini con gliomi di alto grado ricorrenti/progressivi

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologica Pazienti con gliomi di alto grado ricorrenti/progressivi, definiti da anomalie neurologiche progressive o peggioramento dello stato neurologico non spiegato da cause non correlate alla progressione del tumore (ad es. un aumento del 25% nella misurazione bidimensionale, prendendo come riferimento la più piccola misurazione della malattia registrata dalla diagnosi utilizzando la sequenza MRI che meglio dimostra il tumore, OPPURE la comparsa di una lesione tumorale nuova/metastatica dalla diagnosi.

  • Le diagnosi ammissibili includono, ma non sono limitate a quanto segue: glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG), glioma diffuso della linea mediana mutante H3K27M (DMG), glioblastoma multiforme, astrocitoma anaplastico e oligodendroglioma anaplastico. I tumori del midollo spinale sono ammissibili con conferma patologica di quanto sopra.
  • Nota bene: i pazienti con un DIPG radiograficamente tipico alla diagnosi, definito come tumore con epicentro pontino e interessamento diffuso di più di 2/3 del ponte, sono eleggibili senza conferma istologica.
  • I pazienti con lesioni pontine che non soddisfano questi criteri radiografici saranno eleggibili se vi è conferma istologica di glioma pontino WHO II-IV.
  • Sono ammissibili i pazienti con malattia diffusa o multifocale; i pazienti con diffusione leptomeningea sono ammissibili.
• Età Il paziente deve avere un'età ≥ 3 ma ≤21 anni al momento dell'arruolamento.
• BSA I pazienti devono avere un BSA ≥ 0,70-2,50 m2 per dose 120 mg/m2/dose BID. I pazienti devono avere una BSA ≥ 0,55-2,80 m2 per dose 80 mg/m2/dose BID (Pazienti con BSA 0,55-1,00 m2 riceverà solo una dose di 100 mg AM).
• Capacità di deglutire Il paziente deve essere in grado di deglutire le compresse intere.
• Malattia misurabile Il paziente deve avere una malattia misurabile in due dimensioni alla risonanza magnetica per essere idoneo.
• Terapia precedente I pazienti devono essersi ripresi dalle tossicità acute correlate al trattamento (definite come <grado 1) di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima dell'arruolamento in questo studio.

Chemioterapia I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di terapia antitumorale mielosoppressiva nota almeno 21 giorni prima dell'arruolamento o almeno 42 giorni se nitrosourea.

Agente investigativo/ biologico

• Agente biologico o sperimentale (antineoplastico): il paziente deve essersi ripreso da qualsiasi tossicità acuta potenzialmente correlata all'agente e aver ricevuto l'ultima dose dell'agente sperimentale o biologico ≥ 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio.

o Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi.

• Trattamento con anticorpi monoclonali e agenti con emivita prolungata nota: il paziente deve essersi ripreso da qualsiasi tossicità acuta potenzialmente correlata all'agente e aver ricevuto l'ultima dose dell'agente ≥ 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio.

• Immunoterapie: i pazienti che hanno ricevuto inibitori del checkpoint o altre immunoterapie con un potenziale noto di pseudoprogressione e che hanno ipotizzato una progressione tumorale devono essere trascorsi almeno 3 mesi dalla precedente immunoterapia E avere almeno due scansioni MRI a distanza di almeno 4 settimane che dimostrino un'ulteriore progressione OPPURE hanno una biopsia per confermare la progressione del tumore O avere nuovi siti di malattia.

Radiazione

I pazienti devono aver avuto la loro ultima frazione di:

• Irradiazione craniospinale, radiazione dell'intero cervello, irradiazione totale del corpo o radiazione a ≥ 50% del bacino o della colonna vertebrale ≥ 42 giorni prima dell'arruolamento.
• Irradiazione focale ≥ 14 giorni prima dell'arruolamento.
• Irradiazione palliativa locale in un sito diverso dal sito di progressione del tumore primario ≥ 14 giorni prima dell'arruolamento

Trapianto di cellule staminali

Il paziente deve essere:

• ≥ 6 mesi dal trapianto di cellule staminali allogeniche prima dell'arruolamento senza evidenza di malattia attiva del trapianto contro l'ospite

• ≥ 3 mesi dal trapianto autologo di cellule staminali prima dell'arruolamento

  -- Stato neurologico

• I pazienti con deficit neurologici devono avere deficit stabili per un minimo di 7 giorni prima dell'arruolamento.

• I pazienti con disturbi convulsivi possono essere arruolati se le convulsioni sono ben controllate.

  • Performance Status Karnofsky Performance Scale (KPS per > 16 anni di età) o Lansky Performance Score (LPS per ≤ 16 anni di età) valutato entro due settimane dall'iscrizione deve essere ≥ 50.
  • Funzione dell'organo

I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 x 109 cellule/L
• Piastrine >100 x 109 cellule/L (non supportate, definite come nessuna trasfusione di piastrine entro 7 giorni)
• Emoglobina ≥ 8 g/dl (può ricevere trasfusioni)
• Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
• ALT (SGPT) e AST (SGOT) < 3 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Albumina ≥ 2 g/dL

• Creatinina sierica basata su età/sesso come indicato nel range normale istituzionale. Pazienti che non rientrano nell'intervallo normale istituzionale ma hanno una clearance della creatinina nelle 24 ore o GFR (radioisotopo o iotalamato) ≥ 70 mL/min/1,73 m2 sono ammissibili.

  • Corticosteroidi I pazienti che ricevono desametasone devono assumere una dose stabile o decrescente per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento.
  • Fattori di crescita I pazienti devono essere privi di tutti i fattori di crescita che formano colonie per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento (ad es. filgrastim, sargramostim o eritropoietina). Devono essere trascorsi 14 giorni se il paziente ha ricevuto una formulazione ad azione prolungata.
  • Prevenzione della gravidanza I pazienti in età fertile o potenzialmente padri devono essere disposti a utilizzare una forma di controllo delle nascite accettabile dal punto di vista medico, che include l'astinenza, durante il trattamento in questo studio.
  • Consenso informato Il paziente o il genitore/tutore è in grado di comprendere il consenso ed è disposto a firmare un documento di consenso informato scritto secondo le linee guida istituzionali.
  • Pazienti HIV positivi

I pazienti sieropositivi sono idonei se sono soddisfatti i seguenti criteri:

• Stabile sui loro agenti antiretrovirali
• Avere conte di CD4 superiori a 400/mm3
• Carichi virali non rilevabili e
• Non c'è bisogno di farmaci profilattici per infezioni opportunistiche

Criteri di esclusione:

• Gravidanza o allattamento Le donne incinte o che allattano sono escluse da questo studio. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

  • Le donne in gravidanza o che allattano sono escluse da questo studio a causa dei rischi di eventi avversi fetali e teratogeni come osservato negli studi sugli animali.

• Malattia concomitante

  • Pazienti con qualsiasi malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (ad esempio, infezioni gravi o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi), che secondo l'opinione dello sperimentatore comprometterebbero la capacità del paziente di tollerare la terapia del protocollo, li espongono a un rischio aggiuntivo di tossicità o interferirebbe con le procedure o i risultati dello studio.
  • Pazienti con qualsiasi altro tumore maligno in corso.

• Farmaci concomitanti

  • Pazienti che stanno ricevendo altri farmaci antitumorali, sperimentali o alternativi (ad es. cannabinoidi) non sono ammissibili.

• Detenuti I detenuti saranno esclusi da questo studio.
• Incapacità di partecipare Pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore non sono disposti o impossibilitati a tornare per le visite di follow-up richieste o ottenere studi di follow-up necessari per valutare la tossicità della terapia o per aderire al piano di somministrazione del farmaco, altre procedure di studio e restrizioni dello studio.
• Allergia Pazienti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile.

• Rischio di trombosi

  • I pazienti con una nota coagulopatia o disturbo emorragico (ad esempio, malattia di von Willebrands) non sono idonei.
  • I pazienti con una storia di trombosi non correlata alla linea centrale o disturbi che promuovono la coagulazione (ad es. Deficit di antitrombina III, Lupus anticoagulant) non sono ammissibili.
  • Storia familiare significativa di trombosi (es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare) in un parente di primo grado (cioè genitori o fratelli) non sono ammissibili.

La storia familiare deve essere documentata nella migliore misura possibile.