INCB7839 en el tratamiento de niños con gliomas de alto grado recurrentes/progresivos

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológico Pacientes con gliomas de alto grado recurrentes/progresivos, definidos por anomalías neurológicas progresivas o empeoramiento del estado neurológico no explicado por causas no relacionadas con la progresión del tumor (p. un aumento del 25 % en la medición bidimensional, tomando como referencia la medición más pequeña de la enfermedad registrada desde el diagnóstico utilizando la secuencia de resonancia magnética que mejor muestra el tumor, O la aparición de una lesión tumoral nueva/metastásica desde el diagnóstico.

  • Los diagnósticos elegibles incluyen, entre otros, los siguientes: glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), glioma difuso de línea media (DMG) mutante H3K27M, glioblastoma multiforme, astrocitoma anaplásico y oligodendroglioma anaplásico. Los tumores de la médula espinal son elegibles con confirmación patológica de lo anterior.
  • Tenga en cuenta: los pacientes con un DIPG radiográficamente típico en el momento del diagnóstico, definido como un tumor con epicentro pontino y compromiso difuso de más de 2/3 de la protuberancia, son elegibles sin confirmación histológica.
  • Los pacientes con lesiones pontinas que no cumplan con estos criterios radiográficos serán elegibles si hay confirmación histológica de glioma pontino OMS II-IV.
  • Los pacientes con enfermedad difusa o multifocal son elegibles; los pacientes con diseminación leptomeníngea son elegibles.
• Edad El paciente debe tener ≥ 3 pero ≤ 21 años de edad en el momento de la inscripción.
• BSA Los pacientes deben tener un BSA ≥ 0.70-2.50 m2 para dosis 120 mg/m2/dosis BID. Los pacientes deben tener un BSA ≥ 0,55-2,80 m2 para dosis 80 mg/m2/dosis BID (Pacientes que tienen BSA 0.55-1.00 m2 solo recibirán dosis de 100 mg AM).
• Capacidad para tragar El paciente debe poder tragar las tabletas enteras.
• Enfermedad medible El paciente debe tener una enfermedad medible en dos dimensiones en la resonancia magnética para ser elegible.
• Terapia previa Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades agudas relacionadas con el tratamiento (definidas como < grado 1) de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de la inscripción en este estudio.

Quimioterapia Los pacientes deben haber recibido su última dosis de terapia anticancerosa mielosupresora conocida al menos 21 días antes de la inscripción o al menos 42 días si se trata de nitrosourea.

Agente en investigación/ biológico

• Agente biológico o en investigación (antineoplásico): el paciente debe haberse recuperado de cualquier toxicidad aguda potencialmente relacionada con el agente y haber recibido su última dosis del agente en investigación o biológico ≥ 7 días antes de la inscripción en el estudio.

o Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos.

• Tratamiento con anticuerpos monoclonales y agentes con vidas medias prolongadas conocidas: el paciente debe haberse recuperado de cualquier toxicidad aguda potencialmente relacionada con el agente y haber recibido su última dosis del agente ≥ 28 días antes de la inscripción en el estudio.

• Inmunoterapias: Los pacientes que han recibido inhibidores de puntos de control u otras inmunoterapias con un potencial conocido de pseudoprogresión y que han asumido la progresión del tumor deben tener al menos 3 meses desde la inmunoterapia previa Y tener al menos dos exploraciones de IRM con al menos 4 semanas de diferencia que demuestren una mayor progresión O una biopsia para confirmar la progresión del tumor O tener nuevos sitios de enfermedad.

Radiación

Los pacientes deben haber tenido su última fracción de:

• Irradiación craneoespinal, radiación de todo el cerebro, irradiación de todo el cuerpo o radiación a ≥ 50 % de la pelvis o la columna vertebral ≥ 42 días antes de la inscripción.
• Irradiación focal ≥ 14 días antes de la inscripción.
• Irradiación paliativa local en un sitio que no sea el sitio de progresión del tumor primario ≥ 14 días antes de la inscripción

Trasplante de células madre

El paciente debe ser:

• ≥ 6 meses desde el alotrasplante de células madre antes de la inscripción sin evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped

• ≥ 3 meses desde el trasplante autólogo de células madre antes de la inscripción

  -- Estado neurológico

• Los pacientes con déficits neurológicos deben tener déficits estables durante un mínimo de 7 días antes de la inscripción.

• Los pacientes con trastornos convulsivos pueden inscribirse si las convulsiones están bien controladas.

  • Estado de desempeño Escala de desempeño de Karnofsky (KPS para > 16 años de edad) o puntaje de desempeño de Lansky (LPS para ≤ 16 años de edad) evaluado dentro de las dos semanas posteriores a la inscripción debe ser ≥ 50.
  • Función de órgano

Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula, como se define a continuación:

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 x 109 células/ L
• Plaquetas >100 x 109 células/L (sin soporte, definido como sin transfusión de plaquetas dentro de los 7 días)
• Hemoglobina ≥ 8g/dl (puede recibir transfusiones)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN)
• ALT (SGPT) y AST (SGOT) < 3 x límite superior institucional de la normalidad (LSN)
• Albúmina ≥ 2 g/dL

• Creatinina sérica basada en la edad/género como se indica en el rango normal institucional. Pacientes que no están dentro del rango normal institucional pero tienen un aclaramiento de creatinina de 24 horas o GFR (radioisótopo o iotalamato) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 son elegibles.

  • Corticosteroides Los pacientes que reciben dexametasona deben estar en una dosis estable o decreciente durante al menos 7 días antes de la inscripción.
  • Factores de crecimiento Los pacientes deben estar sin todos los factores de crecimiento formadores de colonias durante al menos 7 días antes de la inscripción (p. filgrastim, sargramostim o eritropoyetina). Deben haber transcurrido 14 días si el paciente recibió una formulación de acción prolongada.
  • Prevención del embarazo Los pacientes en edad fértil o en edad de engendrar un hijo deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptable, que incluya la abstinencia, mientras reciben tratamiento en este estudio.
  • Consentimiento informado El paciente o el padre/tutor puede entender el consentimiento y está dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales.
  • Pacientes con VIH positivo

Los pacientes con VIH son elegibles si se cumplen los siguientes criterios:

• Estable con sus agentes antirretrovirales
• Tener recuentos de CD4 por encima de 400/mm3
• Cargas virales indetectables, y
• No hay necesidad de medicamentos profilácticos para infecciones oportunistas

Criterio de exclusión:

• Embarazo o lactancia Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas de este estudio. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

  • Las mujeres embarazadas o en período de lactancia están excluidas de este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos como se observa en los estudios con animales.

• Enfermedad concurrente

  • Pacientes con cualquier enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (p. ej., infecciones graves o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática o de otro órgano), que en opinión del investigador comprometería la capacidad del paciente para tolerar la terapia del protocolo, los pondría en riesgo adicional de toxicidad. o interferiría con los procedimientos o resultados del estudio.
  • Pacientes con cualquier otra neoplasia maligna actual.

• Medicaciones concomitantes

  • Pacientes que estén recibiendo cualquier otro tratamiento contra el cáncer, en investigación o alternativo (p. cannabinoides) la terapia con medicamentos no son elegibles.

• Reclusos Los reclusos serán excluidos de este estudio.
• Incapacidad para participar Pacientes que, en opinión del investigador, no quieren o no pueden regresar para las visitas de seguimiento requeridas u obtener los estudios de seguimiento requeridos para evaluar la toxicidad de la terapia o cumplir con el plan de administración del fármaco, otros procedimientos del estudio y restricciones del estudio.
• Alergia Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar.

• Riesgo de trombosis

  • Los pacientes con coagulopatía conocida o trastorno hemorrágico (p. ej., enfermedad de von Willebrands) no son elegibles.
  • Los pacientes con antecedentes de trombosis no relacionada con la línea central o trastornos que promueven la coagulación (p. ej., deficiencia de antitrombina III, anticoagulante lúpico) no son elegibles.
  • Antecedentes familiares significativos de trombosis (es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar) en familiares de primer grado (es decir, padres o hermanos) no son elegibles.

La historia familiar debe documentarse en la mayor medida posible.