INCB7839 治疗复发/进展性高级别神经胶质瘤儿童
Adam-10 抑制剂 INCB7839 在复发/进展性高级别神经胶质瘤儿童中靶向微环境 Neuroligin-3 的 I 期研究
研究概览
详细说明
INCB7839 是 ADAM（一种去整合素和金属蛋白酶）10 和 17 蛋白酶的抑制剂。 神经元活动通过 neuroligin-3 (NLGN3) 调节神经胶质瘤的生长。 ADAM 10 是负责将 NLGN3 释放到肿瘤微环境中的蛋白酶，代表了一个有前途的治疗靶点。
INCB7839 在患者来源的儿科高级别胶质瘤（GBM 和 DIPG）中的临床前研究表明，INCB7839 可抑制儿科高级别胶质瘤的生长并提高总体存活率。 体内测试还表明，INCB7839 穿透脑组织足以实现其抑制 ADAM10 的药效学效果。 对其他动物的进一步临床前研究显示毒性极小，包括血清肝胆酶、蛋白质、钙、胆固醇值的无害或轻度升高，以及红细胞质量参数的轻微降低；所有参数恢复。
INCB7839 已在 I 期和 II 期临床试验中针对先前治疗过的实体瘤和乳腺癌进行了评估。 在记录的不良事件 (AE) 中，大多数严重程度为轻度至中度，最常见的是疲劳、恶心、厌食、腹泻、呕吐、腹痛、贫血和便秘。 在 I 期临床试验中，INCB7839 单药治疗的剂量限制性毒性被宣布为深静脉血栓形成 (DVT)。 在 41 名患者中，共有 9 起血栓事件，包括轻度浅表血栓性静脉炎 (n=1)、DVT (n=4)、头颈部鳞状细胞癌患者伴肾功能不全的腔静脉血栓形成 (n =1)、乳腺癌患者的心房血栓形成 (n=1) 和激素难治性前列腺癌患者的肺栓塞 (n=2)。 总的来说，INCB7839 确实在一些成年患者中表现出促凝血作用，导致 DVT 的发生率增加，无论是单独使用还是联合使用。 这种作用的机制尚不清楚，血栓形成的频率与给药剂量之间没有明确的关系。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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California
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Los Angeles、California、美国、90026
- Children's Hospital Los Angeles
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Palo Alto、California、美国、94304
- Stanford University and Lucile Packard Children's Hospital
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- Children's Hospital Colorado
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District of Columbia
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Washington D.C.、District of Columbia、美国、20010
- Children's National Medical Center
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60614
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02245
- Dana Farber Cancer Institute
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New York
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New York、New York、美国、10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、美国、45229
- Cincinnati Children Hospital Medical Center
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Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15224
- Children Hospital of Pittsburgh
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Tennessee
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Memphis、Tennessee、美国、38105
- St. Jude Children's Research Hospital
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- Texas Children's Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
组织学诊断 复发/进展性高级别神经胶质瘤患者，其定义为进行性神经系统异常或神经系统状态恶化，且无法用与肿瘤进展无关的原因（例如，抗惊厥药或皮质类固醇断奶、电解质紊乱、败血症、高血糖等）进行解释，或二维测量值增加 25%，将自诊断以来记录的最小疾病测量值作为参考，利用 MRI 序列最好地展示肿瘤，或自诊断以来出现新的/转移性肿瘤病变。
- 符合条件的诊断包括但不限于以下：弥漫性固有脑桥胶质瘤 (DIPG)、H3K27M 突变型弥漫性中线胶质瘤 (DMG)、多形性胶质母细胞瘤、间变性星形细胞瘤和间变性少突胶质细胞瘤。 脊髓肿瘤符合上述条件的病理证实。
- 请注意：诊断时具有放射学典型 DIPG 的患者，定义为具有脑桥震中的肿瘤和超过 2/3 脑桥的弥漫性受累，无需组织学确认即可符合条件。
- 如果有脑桥神经胶质瘤 WHO II-IV 的组织学确认，则不符合这些放射学标准的脑桥病变患者将符合条件。
- 患有弥漫性或多病灶疾病的患者符合条件；患有软脑膜扩散的患者符合条件。
- 年龄患者在入组时必须年满 3 岁但≤21 岁。
- BSA 患者的 BSA 必须≥ 0.70-2.50 m2 剂量为 120 mg/m2/剂量 BID。 患者的 BSA 必须≥ 0.55-2.80 m2 剂量 80 mg/m2/剂量 BID（BSA 为 0.55-1.00 的患者 m2 将仅接受 100 mg AM 剂量）。
- 吞咽能力 患者必须能够吞服整个药片。
- 可测量疾病 患者必须在 MRI 上具有二维可测量疾病才有资格。
- 在参加本研究之前，患者必须已经从所有先前化疗、免疫疗法或放疗的急性治疗相关毒性（定义为 < 1 级）中恢复过来。
化疗 患者必须在入组前至少 21 天或至少 42 天接受过已知的骨髓抑制性抗癌治疗的最后一剂亚硝基脲。
研究/生物制剂
• 生物制剂或研究药物（抗肿瘤）：患者必须已从任何可能与该药物相关的急性毒性中恢复过来，并且在参加研究前 ≥ 7 天接受了最后一剂研究药物或生物制剂。
o 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药剂，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。
• 单克隆抗体治疗和已知半衰期延长的药物：患者必须已经从任何可能与该药物相关的急性毒性中恢复过来，并且在参加研究前 ≥ 28 天接受了最后一剂该药物。
• 免疫疗法：已接受检查点抑制剂或其他具有已知假性进展可能性的免疫疗法且假设肿瘤进展的患者必须距离之前的免疫疗法至少 3 个月并且至少间隔 4 周进行两次 MRI 扫描以证明进一步进展或有活组织检查以确认肿瘤进展或有新的疾病部位。
辐射
患者必须有他们的最后一部分：
- 入组前 42 天接受颅脊髓照射、全脑照射、全身照射或照射 ≥ 50% 的骨盆或脊柱。
- 入组前 ≥ 14 天的局部照射。
- 入组前 ≥ 14 天对原发性肿瘤进展部位以外的部位进行局部姑息性照射
干细胞移植
患者必须是：
- 入组前同种异体干细胞移植后≥ 6 个月，无活动性移植物抗宿主病证据
自入组前自体干细胞移植后≥ 3 个月
-- 神经系统状态
- 患有神经功能缺损的患者在入组前应至少稳定 7 天。
如果癫痫发作得到很好的控制，则可以招募患有癫痫症的患者。
- 入学后两周内评估的表现状态 Karnofsky 表现量表（KPS > 16 岁）或 Lansky 表现评分（LPS ≤ 16 岁）必须≥ 50。
- 器官功能
患者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：
- 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.0 x 109 个细胞/升
- 血小板 >100 x 109 个细胞/L（无支持，定义为 7 天内未输注血小板）
- 血红蛋白 ≥ 8g/dl（可能接受输血）
- 总胆红素≤机构正常上限 (ULN) 的 1.5 倍
- ALT (SGPT) 和 AST (SGOT) < 3 x 机构正常上限 (ULN)
- 白蛋白 ≥ 2 克/分升
在机构正常范围内注明的基于年龄/性别的血清肌酐。 不在机构正常范围内但 24 小时肌酐清除率或 GFR（放射性同位素或碘酞酸盐）≥ 70 mL/min/1.73 的患者 m2 符合条件。
- 皮质类固醇 接受地塞米松治疗的患者必须在入组前至少 7 天保持稳定或递减剂量。
- 生长因子 患者必须在入组前至少 7 天停止使用所有菌落形成生长因子（例如 非格司亭、沙格司亭或促红细胞生成素）。 如果患者接受了长效制剂，则必须经过 14 天。
- 怀孕预防 有生育或孩子父亲潜力的患者在接受本研究治疗时必须愿意使用医学上可接受的节育形式，包括禁欲。
- 知情同意 患者或父母/监护人能够理解同意并愿意根据机构指南签署书面知情同意文件。
- HIV阳性患者
如果满足以下标准，则 HIV 阳性患者符合条件：
- 对他们的抗逆转录病毒药物稳定
- CD4 计数高于 400/mm3
- 无法检测到的病毒载量，以及
- 机会性感染不需要预防性药物
排除标准：
怀孕或哺乳期孕妇或哺乳期母亲被排除在本研究之外。 有生育能力的女性患者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的血清或尿液妊娠试验必须呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
• 由于动物研究中观察到的胎儿和致畸不良事件的风险，孕妇或哺乳期妇女被排除在本研究之外。
并发疾病
- 患有任何临床上显着的无关全身性疾病（例如，严重感染或显着的心脏、肺、肝或其他器官功能障碍）的患者，研究者认为这些疾病会损害患者耐受方案治疗的能力，使他们面临额外的毒性风险或会干扰研究程序或结果。
- 患有任何其他当前恶性肿瘤的患者。
合并用药
• 正在接受任何其他抗癌药物、研究性药物或替代药物（例如 大麻素）药物治疗不合格。
- 囚犯 囚犯将被排除在本研究之外。
- 无法参与 研究者认为不愿或无法返回进行必要的后续访问或获得评估治疗毒性或遵守药物管理计划、其他研究程序和研究限制所需的后续研究的患者。
- 过敏 有过敏反应史的患者，这些过敏反应归因于具有相似化学或生物成分的化合物。
血栓风险
- 患有已知凝血病或出血性疾病（例如 von Willebrands 病）的患者不符合条件。
- 有非中心线相关血栓形成或促进凝血障碍（例如，抗凝血酶 III 缺乏症、狼疮抗凝物）病史的患者不符合条件。
- 血栓形成的重要家族史（即 一级亲属（即父母或兄弟姐妹）的深静脉血栓形成或肺栓塞）不符合资格。
家族史必须在已知的最大范围内进行记录。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：剂量探索
INCB7839剂量将从 120 mg/m2/剂量 BID 开始，这相当于基于典型成人尺寸 1.67m2 的成人 RP2D（200 mg PO BID）。
如果不能耐受起始剂量，则 INCB7839 的剂量可降至 80 mg/m2/剂量 BID。
连续 28 天（4 周）将构成一门课程。
患者可继续接受 INCB7839 26 个疗程（约 2 年）。
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INCB7839剂量将从 120 mg/m2/剂量 BID 开始，这相当于基于典型成人尺寸 1.67m2 的成人 RP2D（200 mg PO BID）。
如果不能耐受起始剂量，则 INCB7839 的剂量可降至 80 mg/m2/剂量 BID。
连续 28 天（4 周）将构成一门课程。
患者可继续接受 INCB7839 26 个疗程（约 2 年）。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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经历剂量限制毒性（DLTS）的患者数量
大体时间：大约28天
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所有可评估剂量调查的受试者均被归类为具有DLT或没有DLT的所有受试者，并且报告了具有DLT的受试者的数量。
在第一次治疗过程中，任何与INCB7839相关的不良事件导致剂量降低，永久性停止治疗或延迟> 7天的治疗均被视为DLTS。
血液学DLT包括以外的任何4级血液学毒性； 3年级中性粒细胞减少症；或在单个课程中需要在2个单独的几天内进行血小板输血。
非血液学DLT包括任何4级非血液学毒性；任何3级非血液学毒性，例如3级发烧或持续时间不到5天的感染；任何2年级的非血液毒性持续持续> 7天，被认为具有医学意义。以及任何深层静脉血栓形成事件（除非3或4级，否则排除表层静脉炎，除非符合DLT的另一个标准）。
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大约28天
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INCB7839的最大耐受剂量（MTD）和/或建议II期剂量（RP2D）
大体时间：大约28天
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使用了类似于滚动-6设计的设计，最初在开始剂量水平上打开了6个插槽（剂量1，INCB7839 120 mg/mg/m^2/剂量出价）。
如果在这6名受试者中观察到不超过一个剂量限制性毒性（DLT），我们将将该队列扩展到至少12名患者，以获取额外的安全性和药代动力学信息。
如果在剂量1的12位受试者中观察到3个以上的DLT，则最初根据6个受试者确定的最大耐受剂量将被视为不安全和降级至较低的剂量水平（INCB7839 80 mg/m^2/剂量bid ）将被考虑。
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大约28天
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INCB7839的曲线（AUC）下面的区域
大体时间：开始治疗后最多3天
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在当然1的第1、2和第3天口服INCB7839剂量后，进行了药代动力学（PK）研究。当然1的开始，INCB7839串行血液PK样品的剂量预剂量和大约1、4、8、8，第一个剂量后24和48小时。
收集数据以创建曲线的时间点为剂量后的0、1、4、8、24和48小时。
曲线下的面积（AUC）使用非各个组门方法估算。
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开始治疗后最多3天
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INCB7839的最大浓度[CMAX]
大体时间：开始治疗后最多3天
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在当然1的第1、2和第3天口服INCB7839剂量后，进行了药代动力学（PK）研究。当然1的开始，INCB7839串行血液PK样品的剂量预剂量和大约1、4、8、8，第一个剂量后24和48小时。
收集数据的时间点是剂量后的0、1、4、8、24和48小时。
最大浓度（CMAX）使用非各个分节方法估算。
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开始治疗后最多3天
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INCB7839的明显口腔清除[Cl/f]
大体时间：开始治疗后最多3天
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在当然1的第1、2和第3天口服INCB7839剂量后，进行了药代动力学（PK）研究。当然1的开始，INCB7839串行血液PK样品的剂量预剂量和大约1、4、8、8，第一个剂量后24和48小时。
收集数据的时间点是剂量后的0、1、4、8、24和48小时。
使用非各个分节方法估算清除率（CL/F）。
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开始治疗后最多3天
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是时候达到INCB7839的最大浓度[TMAX]
大体时间：开始治疗后最多3天
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在当然1的第1、2和第3天口服INCB7839剂量后，进行了药代动力学（PK）研究。当然1的开始，INCB7839串行血液PK样品的剂量预剂量和大约1、4、8、8，第一个剂量后24和48小时。
收集数据的时间点是剂量后的0、1、4、8、24和48小时。
使用非各个组门方法估算达到最大浓度（TMAX）的时间。
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开始治疗后最多3天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存的概率百分比
大体时间：第一次剂量的INCB7839 3个月
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无进展生存期（PFS）定义为治疗日期起的时间间隔，该时间间隔是事件患者的第一个事件（逐渐疾病或死亡）的时间（渐进性疾病或死亡），或者是对没有的患者的最后一次随访日期事件。
使用Kaplan和Meier的方法估算PFS，并以95％的置信区间报告。
我们计划报告2年的PFS估算值，但是2年的估计并未定义，因为大多数受试者在2年之前进行了进展。
报告了3个月的PFS估计值。
所有受试者都在研究中，并且数据收集得出了这一结果度量。
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第一次剂量的INCB7839 3个月
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总体生存的概率百分比
大体时间：第一次剂量的INCB7839 3个月
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总生存期（OS）定义为从治疗日期到死亡日期到死亡日期的时间间隔或幸存者的最后一次随访日期。
使用Kaplan和Meier的方法估算OS，并以95％的置信区间报告。
所有受试者都在研究中，并且数据收集得出了这一结果度量。
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第一次剂量的INCB7839 3个月
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响应持续时间
大体时间：最后剂量的INCB7839最多2年
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完整或部分响应被视为响应。
通过成像或临床进展评估反应。
从时间测量标准中测量响应持续时间，以进行完全或部分响应，直到第一次反复或进行性疾病的第一次日期被客观地记录。
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最后剂量的INCB7839最多2年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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ADAM10抑制HER2
大体时间：当然1的基线和第14天
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将报告血清中HER2细胞外域（ECD）。
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当然1的基线和第14天
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ADAM10抑制神经素3（NLGN3）
大体时间：治疗后最多30天。
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将报告脑脊髓液中神经素3（NLGN3）的描述性统计。
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治疗后最多30天。
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脑脊液中INCB7839的最大浓度[CMAX]
大体时间：治疗后最多30天
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最大浓度[CMAX]将根据脑脊液药代动力学样品计算。
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治疗后最多30天
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Michelle Monje, MD, PhD、Stanford University and Lucile Packard Children's Hospital
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- PBTC-056 (其他标识符：CTEP)
- UM1CA081457 (美国 NIH 拨款/合同)
- NCI-2019-08964 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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