INCB7839 в лечении детей с рецидивирующими/прогрессирующими глиомами высокой степени злокачественности

Критерии включения:

• Гистологический диагноз Пациенты с рецидивирующими/прогрессирующими глиомами высокой степени злокачественности, определяемыми прогрессирующими неврологическими отклонениями или ухудшением неврологического статуса, не объясненным причинами, не связанными с прогрессией опухоли (например, отменой противосудорожных средств или кортикостероидов, электролитными нарушениями, сепсисом, гипергликемией и т. д.), ИЛИ увеличение на 25% в двумерном измерении, принимая в качестве эталона наименьшее измерение заболевания, зарегистрированное с момента постановки диагноза с использованием последовательности МРТ, которая лучше всего демонстрирует опухоль, ИЛИ появление нового/метастатического опухолевого поражения с момента постановки диагноза.

  • Подходящие диагнозы включают, помимо прочего, следующие: диффузная внутренняя глиома моста (DIPG), диффузная срединная глиома (DMG) с мутацией H3K27M, мультиформная глиобластома, анапластическая астроцитома и анапластическая олигодендроглиома. Опухоли спинного мозга подходят при патологическом подтверждении вышеперечисленного.
  • Обратите внимание: пациенты с рентгенологически типичным DIPG при постановке диагноза, определяемым как опухоль с эпицентром моста и диффузным поражением более 2/3 моста, подходят без гистологического подтверждения.
  • Пациенты с поражениями моста, которые не соответствуют этим рентгенологическим критериям, будут иметь право на участие, если есть гистологическое подтверждение глиомы моста ВОЗ II-IV.
  • Пациенты с диффузным или многоочаговым заболеванием подходят; пациенты с лептоменингеальным распространением имеют право.
• Возраст На момент регистрации пациенту должно быть ≥ 3, но ≤ 21 года.
• BSA Пациенты должны иметь BSA ≥ 0,70-2,50. м2 для дозы 120 мг/м2/доза два раза в сутки. Пациенты должны иметь BSA ≥ 0,55-2,80. м2 для дозы 80 мг/м2/доза два раза в день (пациенты с BSA 0,55-1,00 m2 получит только дозу 100 мг AM).
• Способность глотать Пациент должен быть в состоянии глотать таблетки целиком.
• Поддающееся измерению заболевание У пациента должно быть поддающееся измерению заболевание в двух измерениях на МРТ, чтобы иметь право на участие.
• Предшествующая терапия. До включения в данное исследование пациенты должны были оправиться от острой связанной с лечением токсичности (определяемой как < степени 1) всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии.

Химиотерапия. Пациенты должны были получить последнюю дозу известной миелосупрессивной противоопухолевой терапии не менее чем за 21 день до включения в исследование или не менее чем за 42 дня при приеме нитромочевины.

Исследовательский/биологический агент

• Биологический или исследуемый агент (противоопухолевый): пациент должен оправиться от любой острой токсичности, потенциально связанной с агентом, и получить последнюю дозу исследуемого или биологического агента за ≥ 7 дней до включения в исследование.

o Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие в течение более 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят.

• Лечение моноклональными антителами и агентами с известным длительным периодом полураспада: пациент должен выздороветь от любой острой токсичности, потенциально связанной с агентом, и получить последнюю дозу агента ≥ 28 дней до включения в исследование.

• Иммунотерапия: пациенты, получавшие ингибиторы контрольных точек или другие иммунотерапевтические препараты с известным потенциалом псевдопрогрессирования и предположившие, что прогрессирование опухоли должно произойти не менее чем через 3 месяца после предшествующей иммунотерапии, И пройти по крайней мере два МРТ-сканирования с интервалом не менее 4 недель, демонстрирующие дальнейшее прогрессирование ИЛИ биопсия для подтверждения прогрессирования опухоли ИЛИ наличия новых очагов заболевания.

Радиация

У пациентов должна быть последняя фракция:

• Краниоспинальное облучение, облучение всего головного мозга, облучение всего тела или облучение ≥ 50% таза или позвоночника за ≥ 42 дня до включения в исследование.
• Очаговое облучение ≥ 14 дней до включения в исследование.
• Местное паллиативное облучение других участков, кроме места прогрессирования первичной опухоли, за ≥ 14 дней до включения в исследование

Трансплантация стволовых клеток

Пациент должен быть:

• ≥ 6 месяцев после аллогенной трансплантации стволовых клеток до включения в исследование без признаков активной реакции «трансплантат против хозяина»

• ≥ 3 месяцев с момента трансплантации аутологичных стволовых клеток до включения в исследование

  -- Неврологический статус

• Пациенты с неврологическим дефицитом должны иметь стабильный дефицит в течение как минимум 7 дней до включения в исследование.

• Пациенты с судорожными расстройствами могут быть включены в исследование, если судороги хорошо контролируются.

  • Состояние успеваемости Шкала успеваемости Карновского (KPS для детей старше 16 лет) или показатель успеваемости Лански (LPS для детей младше 16 лет), оцененные в течение двух недель после зачисления, должны быть ≥ 50.
  • Функция органа

Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 x 109 клеток/л
• Тромбоциты >100 x 109 клеток/л (без поддержки, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение 7 дней)
• Гемоглобин ≥ 8 г/дл (можно переливание)
• Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы (ВГН)
• ALT (SGPT) и AST (SGOT) < 3 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Альбумин ≥ 2 г/дл

• Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола, как указано в институциональном нормальном диапазоне. Пациенты, которые не находятся в пределах нормы учреждения, но имеют 24-часовой клиренс креатинина или СКФ (радиоизотоп или йоталамат) ≥ 70 мл/мин/1,73 м2 подходят.

  • Кортикостероиды. Пациенты, получающие дексаметазон, должны получать стабильную или снижающуюся дозу в течение как минимум 7 дней до включения в исследование.
  • Факторы роста Пациенты должны отказаться от всех колониеобразующих факторов роста как минимум за 7 дней до включения в исследование (например, филграстим, сарграмостим или эритропоэтин). 14 дней должно было пройти, если пациент получил лекарственную форму длительного действия.
  • Предотвращение беременности Пациенты, способные к деторождению или отцовству, должны быть готовы использовать приемлемую с медицинской точки зрения форму контроля над рождаемостью, которая включает воздержание, во время лечения в рамках этого исследования.
  • Информированное согласие Пациент или родитель/опекун понимает суть согласия и готов подписать письменный документ об информированном согласии в соответствии с руководящими принципами учреждения.
  • ВИЧ-положительные пациенты

ВИЧ-положительные пациенты имеют право на участие в программе при соблюдении следующих критериев:

• Стабильны к своим антиретровирусным препаратам
• Имеют количество CD4 выше 400/мм3
• Неопределяемая вирусная нагрузка и
• Нет необходимости в профилактических препаратах от оппортунистических инфекций

Критерий исключения:

• Беременность и кормление грудью. Беременные женщины и кормящие матери исключаются из этого исследования. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

  • Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования из-за риска нежелательных явлений для плода и тератогенных явлений, наблюдаемых в исследованиях на животных.

• Сопутствующее заболевание

  • Пациенты с любым клинически значимым несвязанным системным заболеванием (например, серьезными инфекциями или выраженной сердечной, легочной, печеночной или другой органной дисфункцией), которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу способность пациента переносить протокольную терапию, подвергнуть их дополнительному риску токсичности или будет мешать процедурам или результатам исследования.
  • Пациенты с любым другим текущим злокачественным новообразованием.

• Сопутствующие лекарства

  • Пациенты, получающие какие-либо другие противораковые, экспериментальные или альтернативные препараты (например, каннабиноиды) медикаментозная терапия неприемлема.

• Заключенные Заключенные будут исключены из этого исследования.
• Невозможность участия Пациенты, которые, по мнению исследователя, не желают или не могут вернуться для необходимых визитов для последующего наблюдения или пройти последующие исследования, необходимые для оценки токсичности терапии, или придерживаться плана введения препарата, других процедур исследования и ограничений исследования.
• Аллергия Пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе на соединения аналогичного химического или биологического состава.

• Риск тромбоза

  • Пациенты с известной коагулопатией или нарушением свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) не подходят.
  • Пациенты с тромбозами, не связанными с центральной магистралью, или нарушениями, способствующими свертыванию крови (например, дефицит антитромбина III, волчаночный антикоагулянт) в анамнезе не подходят.
  • Значительный семейный анамнез тромбоза (т. тромбоз глубоких вен или легочная эмболия) у родственников первой степени родства (т. е. родителей или братьев и сестер) не подходят.

Семейная история должна быть задокументирована в максимально возможной степени.