INCB7839 no tratamento de crianças com gliomas recorrentes/progressivos de alto grau

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histológico Pacientes com gliomas de alto grau recorrentes/progressivos, definidos por anormalidades neurológicas progressivas ou piora do estado neurológico não explicado por causas não relacionadas à progressão do tumor (por exemplo, desmame de anticonvulsivantes ou corticosteroides, distúrbios eletrolíticos, sepse, hiperglicemia, etc.), OU um aumento de 25% na medição bidimensional, tomando como referência a menor medição da doença registrada desde o diagnóstico utilizando a sequência de ressonância magnética que melhor demonstra o tumor, OU o aparecimento de uma nova lesão tumoral/metastática desde o diagnóstico.

  • Os diagnósticos elegíveis incluem, entre outros: glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), glioma difuso da linha média (DMG) mutante H3K27M, glioblastoma multiforme, astrocitoma anaplásico e oligodendroglioma anaplásico. Os tumores da medula espinhal são elegíveis com confirmação patológica do acima.
  • Observação: pacientes com DIPG radiograficamente típico no momento do diagnóstico, definido como um tumor com epicentro pontino e envolvimento difuso de mais de 2/3 da ponte, são elegíveis sem confirmação histológica.
  • Pacientes com lesões pontinas que não atendem a esses critérios radiográficos serão elegíveis se houver confirmação histológica de glioma pontino WHO II-IV.
  • Pacientes com doença difusa ou multifocal são elegíveis; pacientes com disseminação leptomeníngea são elegíveis.
• Idade O paciente deve ter ≥ 3 anos, mas ≤ 21 anos de idade no momento da inscrição.
• Os pacientes com BSA devem ter um BSA ≥ 0,70-2,50 m2 para dose 120 mg/m2/dose BID. Os pacientes devem ter um BSA ≥ 0,55-2,80 m2 para dose 80 mg/m2/dose BID (Pacientes com BSA 0,55-1,00 m2 receberá apenas 100 mg de dose AM).
• Capacidade de Engolir O paciente deve ser capaz de engolir os comprimidos inteiros.
• Doença mensurável O paciente deve ter doença mensurável em duas dimensões na ressonância magnética para ser elegível.
• Terapia anterior Os pacientes devem ter se recuperado das toxicidades agudas relacionadas ao tratamento (definidas como <grau 1) de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes da inclusão neste estudo.

Quimioterapia Os pacientes devem ter recebido sua última dose de terapia anticancerígena mielossupressora conhecida pelo menos 21 dias antes da inscrição ou pelo menos 42 dias se nitrosouréia.

Agente Investigacional/ Biológico

• Agente biológico ou experimental (antineoplásico): O paciente deve ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente e recebido sua última dose do agente biológico ou experimental ≥ 7 dias antes da inscrição no estudo.

o Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos.

• Tratamento com anticorpo monoclonal e agentes com meias-vidas prolongadas conhecidas: O paciente deve ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente e recebido sua última dose do agente ≥ 28 dias antes da inscrição no estudo.

• Imunoterapias: pacientes que receberam inibidores de checkpoint ou outras imunoterapias com potencial conhecido para pseudoprogressão e que assumiram a progressão do tumor devem ter pelo menos 3 meses desde a imunoterapia anterior E ter pelo menos duas ressonâncias magnéticas com pelo menos 4 semanas de intervalo demonstrando progressão adicional OU têm uma biópsia para confirmar a progressão do tumor OU tem novo(s) local(is) da doença.

Radiação

Os pacientes devem ter tido sua última fração de:

• Irradiação cranioespinhal, radiação cerebral total, irradiação total do corpo ou radiação para ≥ 50% da pelve ou coluna ≥ 42 dias antes da inscrição.
• Irradiação focal ≥ 14 dias antes da inscrição.
• Irradiação paliativa local para outro local que não o local de progressão do tumor primário ≥ 14 dias antes da inscrição

Transplante de Células Tronco

O paciente deve ser:

• ≥ 6 meses desde o transplante de células-tronco alogênicas antes da inscrição, sem evidência de enxerto ativo versus doença do hospedeiro

• ≥ 3 meses desde o transplante autólogo de células-tronco antes da inscrição

  -- Estado Neurológico

• Pacientes com déficits neurológicos devem ter déficits estáveis ​​por no mínimo 7 dias antes da inscrição.

• Pacientes com distúrbios convulsivos podem ser inscritos se as convulsões estiverem bem controladas.

  • Status de Desempenho A Escala de Desempenho de Karnofsky (KPS para > 16 anos de idade) ou Pontuação de Desempenho de Lansky (LPS para ≤ 16 anos de idade) avaliada dentro de duas semanas após a inscrição deve ser ≥ 50.
  • função de órgão

Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 x 109 células/ L
• Plaquetas >100 x 109 células/L (sem suporte, definido como nenhuma transfusão de plaquetas em 7 dias)
• Hemoglobina ≥ 8g/dl (pode receber transfusões)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior normal institucional (LSN)
• ALT (SGPT) e AST (SGOT) < 3 x limite superior da normalidade institucional (LSN)
• Albumina ≥ 2 g/dL

• Creatinina sérica com base na idade/sexo, conforme observado na faixa normal institucional. Pacientes que não estão dentro da faixa normal institucional, mas têm uma depuração de creatinina de 24 horas ou TFG (radioisótopo ou iotalamato) ≥ 70 mL/min/1,73 m2 são elegíveis.

  • Corticosteróides Os pacientes que estão recebendo dexametasona devem estar em uma dose estável ou decrescente por pelo menos 7 dias antes da inscrição.
  • Fatores de crescimento Os pacientes devem estar sem todos os fatores de crescimento formadores de colônias por pelo menos 7 dias antes da inscrição (por exemplo, filgrastim, sargramostim ou eritropoetina). Devem ter decorrido 14 dias se o paciente recebeu uma formulação de ação prolongada.
  • Prevenção da gravidez Pacientes com potencial para engravidar ou ter filhos devem estar dispostos a usar uma forma medicamente aceitável de controle de natalidade, que inclui abstinência, durante o tratamento neste estudo.
  • Consentimento informado O paciente ou pai/responsável é capaz de entender o consentimento e está disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais.
  • Pacientes HIV positivos

Os pacientes HIV positivos são elegíveis se os seguintes critérios forem atendidos:

• Estável em seus agentes antirretrovirais
• Têm contagens de CD4 acima de 400/mm3
• Cargas virais indetectáveis ​​e
• Não há necessidade de medicamentos profiláticos para infecções oportunistas

Critério de exclusão:

• Gravidez ou amamentação Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

  • Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos, conforme observado em estudos com animais.

• Doença concomitante

  • Pacientes com qualquer doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (por exemplo, infecções graves ou disfunções cardíacas, pulmonares, hepáticas ou de outros órgãos significativas) que, na opinião do investigador, comprometeriam a capacidade do paciente de tolerar a terapia de protocolo, colocando-os em risco adicional de toxicidade ou interferiria nos procedimentos ou resultados do estudo.
  • Pacientes com qualquer outra malignidade atual.

• Medicamentos Concomitantes

  • Pacientes que estão recebendo qualquer outro anticancerígeno, experimental ou alternativo (p. canabinóides) são inelegíveis.

• Prisioneiros Prisioneiros serão excluídos deste estudo.
• Incapacidade de participar Pacientes que, na opinião do investigador, não desejam ou não podem retornar para as visitas de acompanhamento necessárias ou obter estudos de acompanhamento necessários para avaliar a toxicidade da terapia ou aderir ao plano de administração do medicamento, outros procedimentos do estudo e restrições do estudo.
• Alergia Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante.

• Risco de Trombose

  • Pacientes com coagulopatia conhecida ou distúrbio hemorrágico (por exemplo, doença de von Willebrands) não são elegíveis.
  • Pacientes com histórico de trombose não relacionada à linha central ou distúrbios que promovam a coagulação (por exemplo, deficiência de antitrombina III, anticoagulante lúpico) não são elegíveis.
  • História familiar significativa de trombose (i.e. trombose venosa profunda ou embolia pulmonar) em parentes de primeiro grau (ou seja, pais ou irmãos) não são elegíveis.

A história familiar deve ser documentada da melhor forma possível.