진행성 유방암(BrEAsT)의 BN-Brachyury, Entinostat, Adotrastuzumab Emtansine 및 M7824

• 포함 기준:
• 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 전이성 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2+) 유방암이 있어야 합니다. HER2 양성 또는 증폭된 유방암은 면역조직화학(IHC) 3+ 또는 형광 제자리 하이브리드화(FISH) 평균 HER2 복제 수가 세포당 6개 이상의 신호 또는 HER2/염색체 계수 프로브 17(CEP17) 이상으로 정의됩니다. 2.0으로. HER2 검사는 CAP(미국 병리학 대학) 또는 다른 인증 기관에서 인증한 검사실에서 수행해야 합니다.
• 환자는 호르몬 수용체 음성, HER2+ 유방암이 있어야 합니다. 호르몬 수용체 음성은 면역조직화학(IHC)에서 에스트로겐 수용체 < 10% 및 IHC에서 프로게스테론 수용체 < 10%로 정의됩니다.
• 환자는 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST) 1.1에 따라 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
• 환자는 생검에 안전한 것으로 간주되는 병변이 하나 이상 있어야 하며 시험 기간 동안 최대 3회까지 생검을 받을 의향이 있어야 합니다.
• 환자는 탁산, 트라스투주맙 및 페르투주맙(THP; 도세탁셀 또는 파클리탁셀 허용)으로 전이성 질환에 대한 최일선 치료를 받았고 치료가 진행되었거나 치료에 내약성이 없어야 합니다. 환자는 전이성 환경에서 이전에 적어도 하나의 치료를 받았어야 합니다. 사전 아도-트라스투주맙(T-DM1) 요법이 허용됩니다.
• 18세 이상의 여성 또는 남성.
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0 또는 1.

• 환자는 아래에 정의된 대로 적절한 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 절대 호중구 수 1,500/mcL 이상(> 1.5X 10(6)/L)
  • 100,000/mcL 이상의 혈소판
  • 9mg/dL 이상의 헤모글로빈(투여 전 24시간 이내에 9mg/dL 이상의 헤모글로빈을 얻기 위한 수혈은 허용됨)

• 환자는 다음과 같이 정의된 적절한 신장 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 혈청 크레아티닌이 1.5 X 정상 상한치(ULN) 이하 또는
  • 크레아티닌 수치 > 1.5 X 기관 ULN(사구체 여과율(GFR)은 크레아티닌 또는 크레아티닌 청소율(CrCl) 대신 사용할 수도 있습니다.
• 빌리루빈이 3 X ULN 이하이고 총 빌리루빈 < 1.5 X ULN인 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 수치로 정의되는 환자는 적절한 간 기능을 가져야 합니다. 5mg/dL까지 허용됩니다. 길버트 증후군은 결합(직접) 빌리루빈이 정상 범위 내이고 전체의 20% 미만인 증가된 비결합 빌리루빈으로 정의됩니다. 환자가 연구에 들어가기 전에 길버트 증후군의 정의와 일치하는 기록 판독값을 가진 경우 총 빌리루빈은 최대 5mg/dL까지 허용됩니다. 알려진 간 전이가 있는 환자의 적절한 간 기능은 5 X ULN 이하의 AST 및 ALT 수준으로 정의됩니다.
• 환자는 50% 이상의 박출률로 정의되는 적절한 심장 기능을 가져야 합니다.

• 발달중인 인간 태아에 대한 BN-Brachyury, entinostat, M7824 및 T-DM1의 효과는 알려져 있지 않습니다. 그러나 T-DM1의 두 성분은 양수과소증 및 양수과소증 서열(폐 발육부전, 골격 기형 및 신생아 사망)을 포함하여 태아에게 부정적인 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 이유로:

  • 가임 여성은 연구 참여 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 7개월 동안 적절한 피임 연구 항목을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성이 자신 또는 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다.
  • 남성은 연구 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 4개월 동안 아이를 낳거나 정자를 기증하는 것을 삼가야 합니다.

• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염이 잘 조절된 환자는 다음과 같은 경우 임상시험을 받을 자격이 있습니다.

  • 효과적인 항레트로바이러스 요법(ART) 4주 및 지난 3개월 이내에 HIV 바이러스 부하 400 copies/mL로 정의된 바이러스 억제의 증거가 있는 경우;
  • 지난 3개월 동안 200 cells/microL 이상의 분화 클러스터 4(CD4); 그리고

  • 허용되는 다음을 제외하고 등록 전 6개월 이내에 기회 감염이 보고되지 않았습니다.

    나. 식도 칸디다증은 지난 6개월 이내에 치료받았거나 현재 항진균제 치료로 호전되고 있습니다.

ii. 구강 및/또는 생식기 단순 포진 바이러스(HSV)가 지난 6개월 이내에 치료되었거나 현재 항바이러스 치료로 호전되고 있습니다.

iii. 지난 6개월 동안 Mycobacterium avium 감염 또는 최소 1개월 동안 치료를 받은 적이 있습니다.

• 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 증거가 있는 환자는 지시된 경우 억제 요법에서 HBV 바이러스 부하가 감지되지 않는 한 임상시험에 적합합니다.
• C형 간염 바이러스(HCV) 감염 병력이 있는 환자는 치료를 받고 치료를 받아야 합니다. 현재 치료 중인 HCV 감염 환자의 경우 최종 치료 완료 후 12주 이상 HCV 리보핵산(RNA)이 검출되지 않거나 정량화되지 않는 경우 자격이 있습니다.
• 환자는 서면 동의서를 이해하고 기꺼이 서명할 수 있어야 합니다.

제외 기준:

• 이전 3주(니트로소우레아 또는 미토마이신의 경우 6주) 동안 허셉틴 및/또는 페르투주맙을 포함한 화학요법을 받은 환자; 연구 등록 전 4주 이내에 다른 연구용 제제 또는 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1/프로그램화된 사멸-리간드 1(PD-1/L1) 제제.
• 연구 시작 전 4주 이내에 방사선 치료를 받은 환자.
• 활성 뇌 전이 또는 연수막 전이가 있는 환자는 예후가 좋지 않고 종종 신경학적 및 기타 부작용의 평가를 혼란스럽게 하는 진행성 신경학적 기능 장애가 발생하기 때문에 이 임상 시험에서 제외되어야 합니다. 그러나 뇌전이 치료를 받은 환자는 치료 완료 후 6주 동안(6주 내 방사선 요법 없음) 자기 공명 영상(MRI) 진행 증거가 없고 첫 번째 시험 약물 투여 전 28일 이내에 또는 무증상인 경우 자격이 있습니다. 뇌 전이. 완화를 위해 면역억제 용량의 전신 코르티코스테로이드(> 10mg/일 프레드니손 등가물)가 필요한 환자는 제외됩니다.
• 등록 전 3년 이전에 다른 침습성 악성 종양의 병력이 있는 환자(비흑색종 피부암, 유방 또는 자궁경부의 상피내암종이 있는 환자가 자격이 있음).
• 연구에 사용된 제제와 화학적 또는 생물학적 구성이 유사한 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력. 예를 들어, 백시니아 바이러스로 이전 백신 접종에 대한 반응 또는 완전 인간화 단클론 항체에 대한 공지된 과민 반응(등급 3 이상 국립 암 연구소(NCI)-이상 반응에 대한 공통 용어 기준(CTCAEv5).
• 지속적인 항생제로 전신 치료가 필요한 지속적인 활동성 감염(등록 당일 항생제를 중단할 수 있는 경우 적격), 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 1차 조사자는 환자가 연구 요건을 준수하는 것을 금지할 것입니다.
• 연구자의 의견으로는 구강 제제인 엔티노스타트의 흡수를 방해하는 것으로 알려진 위장병 병력. (팔 3만 해당)
• 1주기 1일 전후 28일 이내에 데노수맙 또는 비스포스포네이트 요법을 시작한 골전이 환자. 이전 요법의 지속이 허용됩니다.
• 유전성 출혈 장애, 폰 빌레브란트 인자(VWF) 결핍과 같은 출혈 체질 병력 또는 연구자의 판단에 따라 최근(등록 전 3개월 이내) 임상적으로 유의한 출혈 사건이 있는 환자, 환자의 운반 능력을 방해할 수 있는 환자 치료 프로그램을 종료합니다.

• 환자는 아래에 나열된 면역 저하의 증거가 없어야 합니다.

  • 활동성, 알려지거나 의심되는 자가면역 질환. 환자가 백반증, 제1형 진성 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 자가면역 상태로 인한 잔류 갑상선 기능 저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 건선 또는 외부 요인 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 상태가 있는 경우 등록이 허용됩니다. 1차 수사관.
  • 임상시험책임자(PI)의 판단에 따라 면역 체계에 적절하게 참여하고 투여되는 면역요법제에 반응하는 환자의 능력에 영향을 미칠 수 있는 변경된 면역 기능에는 염증성 장 질환; 활동성 감염성 장염; 호산구성 장염; 홍반성 루푸스; 강직성 척추염; 경피증; 다발성 경화증. 이러한 기준에는 면역 관련 요소가 있는 모든 질병이 포함되지는 않지만 본질적으로 자가면역이 아니거나 백신의 작용 기전을 방해할 수 있는 일반적인 면역 기능의 일차적 변화(예: 셀리악병)가 있습니다.
  • 장기 이식 후 면역억제 요법.
• 1일 10mg의 프레드니손 또는 이에 상응하는 것으로 정의되는 대체용 전신 스테로이드의 생리학적 용량 또는 국소(국소, 비강, 안과 또는 흡입) 스테로이드 사용 또는 이전에 화학 요법과 병용한 경우를 제외하고 전신 스테로이드의 만성적 동시 사용. 전신 스테로이드는 시험 시작 2주 전에 중단했어야 합니다. 영상 연구 또는 화학 요법 관련 부작용(AE)을 위한 정맥 조영제에 대한 반응 예방과 같은 적응증을 위한 단기 계획(기간 3일 미만)에서 코르티코스테로이드의 사전 사용은 이 배제의 일부로 간주되지 않습니다. 등록 최소 14일 전에 종료되는 뇌 전이에 대한 코르티코스테로이드의 사전 사용은 이 제외 기준의 일부로 간주되지 않습니다.
• 임산부 및 모유 수유 여성은 이 시험에 포함된 모든 작용제에 대한 최기형성 또는 낙태 효과의 가능성 때문에 이 연구에서 제외되었습니다.
• 등록 전 6개월 이내에 임상적으로 중요한 심근병증, 관상동맥 질환, 만성 심부전(CHF; New York Heart Association 클래스 III 또는 IV 또는 CHF로 인한 입원) 또는 뇌혈관 사고.
• 심근염 병력이 있는 환자는 항-PD-L1 항체에 의한 심근염의 가능성으로 인해 제외됩니다.
• 항-PD-L1 항체로 인한 폐렴의 가능성으로 인해 실내 공기에서 맥박 산소 측정치가 92% 미만인 환자는 제외됩니다.
• 주임 연구원 또는 의료 모니터의 의견에 따라 피험자가 임상 시험에 부적합한 후보임을 나타내거나 피험자 또는 획득한 데이터의 무결성을 위태롭게 할 수 있는 기타 조건.

암 2 및 3에 대한 자격 기준: M7824, BN-BRACHYURY, T-DM1 +/- HER2+BC의 ENTINOSTAT

포함 기준:

• 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 전이성 HER2+ 유방암이 있어야 합니다. HER2 양성 또는 증폭된 유방암은 IHC 3+ 또는 FISH 평균 HER2 카피 수가 세포당 6개 이상의 신호 또는 HER2/CEP17이 2.0 이상인 것으로 정의됩니다. (117) HER2 검사는 CAP(미국 병리학 대학) 또는 다른 인증 기관에서 인증한 검사실에서 수행해야 합니다.
• 환자는 호르몬 수용체 음성, HER2+ 유방암이 있어야 합니다. 호르몬 수용체 음성은 IHC에서 에스트로겐 수용체 < 10% 및 IHC에서 프로게스테론 수용체 < 10%로 정의됩니다.
• 환자는 RECIST 1.1에 따라 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
• 코호트 3의 환자는 생검에 안전한 것으로 간주되는 적어도 하나의 병변이 있어야 하며 시험 기간 동안 최대 3회의 생검을 받을 의향이 있어야 합니다.
• 환자는 탁산, 트라스투주맙 및 페르투주맙(THP; 도세탁셀 또는 파클리탁셀 허용)으로 전이성 질환에 대한 최일선 치료를 받았고 치료가 진행되었거나 치료에 내약성이 없어야 합니다. 환자는 전이성 환경에서 이전에 적어도 하나의 치료를 받았어야 합니다. 이전 T-DM1 요법이 허용됩니다.
• 18세 이상의 여성 또는 남성.
• ECOG 수행 상태 0 또는 1

• 환자는 아래에 정의된 대로 적절한 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 절대 호중구 수 1,500/mcL 이상(1.5X 106/L 이상)
  • 100,000/mcL 이상의 혈소판
  • 9mg/dL 이상의 헤모글로빈(투여 전 24시간 이내에 9mg/dL 이상의 헤모글로빈을 얻기 위한 수혈은 허용됨)

• 환자는 다음과 같이 정의된 적절한 신장 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 혈청 크레아티닌이 1.5 X 정상 상한치(ULN) 이하 또는
  • 크레아티닌 수치 > 1.5 X 기관 ULN(GFR은 또한 크레아티닌 또는 CrCl 대신에 사용될 수 있음)을 갖는 참가자에 대해 60 mL/min 이상 측정 또는 계산된 크레아티닌 청소율.
• 환자는 5 mg/dL 이하의 빌리루빈이 허용되는 길버트 증후군의 알려진 진단이 아닌 한 AST 및 ALT 수치가 3 X ULN 이하 및 총 빌리루빈 < 1.5 X ULN으로 정의되는 적절한 간 기능을 가져야 합니다. . 길버트 증후군은 결합(직접) 빌리루빈이 정상 범위 내이고 전체의 20% 미만인 증가된 비결합 빌리루빈으로 정의됩니다. 환자가 연구에 들어가기 전에 길버트 증후군의 정의와 일치하는 기록 판독값을 가진 경우 총 빌리루빈은 최대 5mg/dL까지 허용됩니다. 알려진 간 전이가 있는 환자의 적절한 간 기능은 5 X ULN 이하의 AST 및 ALT 수준으로 정의됩니다.
• 환자는 50% 이상의 박출률로 정의되는 적절한 심장 기능을 가져야 합니다.

• 발달중인 인간 태아에 대한 BN-Brachyury, entinostat, M7824 및 T-DM1의 효과는 알려져 있지 않습니다. 그러나 T-DM1의 두 성분은 양수과소증 및 양수과소증 서열(폐 발육부전, 골격 기형 및 신생아 사망)을 포함하여 태아에게 부정적인 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 이유로,

  • 가임 여성은 연구 참여 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 7개월 동안 적절한 피임 연구 항목을 사용하는 데 동의해야 합니다. 본 연구에 참여하는 동안 여성이 임신하거나 임신이 의심되는 경우.