BN-Brachyury, Entinostat, Adotrastuzumab Emtansine i M7824 w zaawansowanym stadium raka piersi (BrEAsT)

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego raka piersi z receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2+) z przerzutami. Rak piersi z HER2 dodatnim lub z amplifikacją definiuje się jako średnią liczbę kopii HER2 w immunohistochemii (IHC) 3+ lub fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) większą lub równą 6 sygnałom na komórkę lub HER2/sonda do zliczania chromosomów 17 (CEP17) większą lub równą do 2,0. Test HER2 musi być wykonany w laboratorium akredytowanym przez College of American Pathology (CAP) lub inny podmiot akredytujący.
• Pacjenci muszą mieć raka piersi bez receptorów hormonalnych, HER2 +. Brak receptora hormonalnego definiuje się jako receptor estrogenowy < 10% metodą immunohistochemiczną (IHC) i receptor progesteronowy < 10% metodą IHC.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną zmianę uznaną za bezpieczną do biopsji i być gotowi do poddania się maksymalnie trzem biopsjom podczas próby.
• Pacjenci musieli otrzymać leczenie pierwszego rzutu choroby przerzutowej z taksanem, trastuzumabem i pertuzumabem (THP; docetaksel lub paklitaksel dozwolone) i progresja choroby w trakcie leczenia lub nietolerancja leczenia. Pacjenci muszą otrzymać co najmniej jedną wcześniejszą terapię z powodu przerzutów. Dozwolona jest wcześniejsza terapia ado-trastuzumabem (T-DM1).
• Kobieta lub mężczyzna w wieku co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego, jak zdefiniowano poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofilów większa lub równa 1500/ml (> 1,5X 10(6)/l)
  • liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mcL
  • hemoglobina większa lub równa 9 mg/dl (dozwolona jest transfuzja w celu uzyskania hemoglobiny większej lub równej 9 mg/dl w ciągu 24 godzin przed podaniem dawki)

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność nerek, zdefiniowaną jako:

  • stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,5-krotności górnej granicy normy (GGN) OR
  • zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny większy lub równy 60 ml/min dla uczestnika z poziomem kreatyniny > 1,5 X ULN instytucji (Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny (CrCl).
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność wątroby, zdefiniowaną jako aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (ALT) mniejsza lub równa 3 x GGN i stężenie bilirubiny całkowitej < 1,5 x GGN, chyba że rozpoznano zespół Gilberta, w którym stężenie bilirubiny jest mniejsze lub równe do 5 mg/dL będzie dozwolone. Zespół Gilberta zostanie zdefiniowany jako podwyższony poziom bilirubiny niezwiązanej, przy czym bilirubina związana (bezpośrednia) mieści się w normalnym zakresie i jest mniejsza niż 20% całości. Stężenie bilirubiny całkowitej będzie dozwolone do 5 mg/dl, jeśli przed rozpoczęciem badania pacjenci mają odczyty zgodne z definicją zespołu Gilberta. Odpowiednią czynność wątroby u pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do wątroby definiuje się jako poziomy AST i ALT mniejsze lub równe 5 x GGN.
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność serca, określoną przez frakcję wyrzutową większą lub równą 50%.

• Wpływ BN-Brachyury, entinostatu, M7824 i T-DM1 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Wiadomo jednak, że dwa składniki T-DM1 mają negatywny wpływ na płód, w tym sekwencję małowodzie i małowodzie (niedorozwój płuc, wady rozwojowe szkieletu i śmierć noworodków). Z tego powodu:

  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji w trakcie udziału w badaniu i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
  • Mężczyźni powinni powstrzymać się od spłodzenia dziecka lub oddawania nasienia w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków.

• Pacjenci z dobrze kontrolowanym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) kwalifikują się do badania, o ile:

  • w trakcie skutecznej terapii przeciwretrowirusowej (ART) przez 4 tygodnie i z dowodami supresji wirusa zdefiniowanej jako miano wirusa HIV 400 kopii/ml w ciągu ostatnich 3 miesięcy;
  • Skupisko różnicowania 4 (CD4) większe lub równe 200 komórek/mikrol w ciągu ostatnich 3 miesięcy; I

  • Brak zgłoszonych infekcji oportunistycznych w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją, z wyjątkiem następujących, które będą dozwolone:

    I. Kandydoza przełyku leczona w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub obecnie poprawiająca się po leczeniu przeciwgrzybiczym.

II. Opryszczka jamy ustnej i/lub narządów płciowych leczona w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub poprawiająca się po leczeniu przeciwwirusowym.

iii. Zakażenie Mycobacterium avium w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub które było leczone przez co najmniej 1 miesiąc.

• Pacjenci z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) kwalifikują się do badania, o ile miano wirusa HBV jest niewykrywalne w przypadku leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane.
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalny lub nieoznaczalny kwas rybonukleinowy (RNA) HCV 12 tygodni lub dłużej po ostatecznym zakończeniu leczenia.
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać pisemny dokument świadomej zgody.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Pacjenci, którzy otrzymywali chemioterapię, w tym herceptynę i (lub) pertuzumab w ciągu ostatnich 3 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny); inne badane czynniki lub czynnik programowanej śmierci komórkowej 1/ligand programowanej śmierci 1 (PD-1/L1) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
• Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
• Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Jednak pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli nie ma dowodu progresji metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przez 6 tygodni po zakończeniu leczenia (brak radioterapii w ciągu 6 tygodni) i w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub bezobjawowy przerzuty do mózgu. Pacjenci wymagający immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 10 mg/dobę równoważnej prednizonowi) są wykluczeni z leczenia paliatywnego.
• Pacjenci z wywiadem innego inwazyjnego nowotworu złośliwego krótszym niż lub równym 3 lat przed włączeniem (pacjentki z nieczerniakowymi nowotworami skóry, rakiem in situ piersi lub szyjki macicy kwalifikują się).
• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do środków stosowanych w badaniu. Na przykład reakcja na wcześniejsze szczepienie wirusem krowianki lub znana reakcja nadwrażliwości na w pełni humanizowane przeciwciała monoklonalne (stopień wyższy lub równy 3 National Cancer Institute (NCI) – Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAEv5).
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca czynna infekcja, która wymaga ogólnoustrojowego leczenia trwającymi antybiotykami (kwalifikuje się, jeśli można przerwać antybiotykoterapię w dniu rejestracji), niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacja społeczna, które w opinii główny badacz zabroniłby pacjentowi przestrzegania wymagań badania.
• Znana historia choroby żołądkowo-jelitowej, która w opinii badacza uniemożliwiłaby wchłanianie entinostatu, który jest lekiem doustnym. (TYLKO Ramię 3)
• Pacjenci z przerzutami do kości, którzy rozpoczęli terapię denosumabem lub bisfosfonianami w ciągu 28 dni przed lub po 1. dniu cyklu 1. Dozwolona jest kontynuacja wcześniejszej terapii.
• Pacjenci z wrodzonymi skazami krwotocznymi, skazą krwotoczną w wywiadzie, taką jak niedobór czynnika von Willebranda (VWF) lub niedawnymi (w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem) klinicznie istotnymi krwawieniami, które w ocenie badacza mogłyby wpływać na zdolność pacjenta do wyjść z programu leczenia.

• Pacjenci nie powinni wykazywać objawów obniżonej odporności, wymienionych poniżej:

  • Aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna. Pacjenci mogą być zapisani, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii hormonalnej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które w opinii główny badacz.
  • zmieniona funkcja immunologiczna, która w ocenie głównego badacza (PI) może wpływać na zdolność pacjenta do odpowiedniego zaangażowania układu odpornościowego i odpowiedzi na podawane środki immunoterapeutyczne, w tym między innymi: nieswoiste zapalenie jelit; aktywne zakaźne zapalenie jelit; eozynofilowe zapalenie jelit; toczeń rumieniowaty; zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa; twardzina skóry; stwardnienie rozsiane. Kryteria te nie obejmują wszystkich chorób z komponentem immunologicznym, ale nie mają charakteru autoimmunologicznego ani nie mają pierwotnej zmiany w ogólnej funkcji odpornościowej, która może zakłócać mechanizm działania szczepionki, na przykład celiakia.
  • Terapia immunosupresyjna po przeszczepie narządu.
• Jednoczesne długotrwałe stosowanie steroidów ogólnoustrojowych, z wyjątkiem fizjologicznych dawek steroidów ogólnoustrojowych zastępczych, zdefiniowanych jako 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki, lub miejscowe (miejscowe, donosowe, dooczne lub wziewne) stosowanie steroidów lub wcześniejsze jednoczesne stosowanie z chemioterapią. Steroidy ogólnoustrojowe należy odstawić na >2 tygodnie przed rozpoczęciem badania. Wyłączenie to nie obejmuje wcześniejszego stosowania kortykosteroidów w schematach krótkoterminowych (trwających krócej niż 3 dni) we wskazaniach, takich jak profilaktyka reakcji na dożylny środek kontrastowy w badaniach obrazowych lub zdarzenia niepożądane związane z chemioterapią (AE). Wcześniejsze stosowanie kortykosteroidów w leczeniu przerzutów do mózgu kończących się co najmniej 14 dni przed włączeniem do badania nie jest uważane za część kryteriów wykluczenia.
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią są wykluczone z tego badania ze względu na potencjalne działanie teratogenne lub poronne ze wszystkimi czynnikami biorącymi udział w tym badaniu.
• Klinicznie istotna kardiomiopatia, choroba wieńcowa, przewlekła niewydolność serca (CHF; klasa III lub IV według New York Heart Association lub hospitalizacja z powodu CHF) lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Pacjenci z zapaleniem mięśnia sercowego w wywiadzie są wykluczeni ze względu na możliwość wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego z obecnością przeciwciał anty-PD-L1.
• Pacjenci z pulsoksymetrią < 92% na powietrzu pokojowym zostaną wykluczeni ze względu na możliwość wystąpienia zapalenia płuc z przeciwciałami anty-PD-L1.
• Każdy inny stan, który w opinii Głównego Badacza lub Monitora Medycznego wskazywałby, że uczestnik jest złym kandydatem do badania klinicznego lub zagrażałby uczestnikowi lub integralności uzyskanych danych.

KRYTERIA KWALIFIKACYJNE DLA RAMION 2 I 3: M7824, BN-BRACHYURY, T-DM1 +/- ENTINOSTAT W HER2+BC

KRYTERIA PRZYJĘCIA:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego raka piersi HER2+ z przerzutami. Rak piersi HER2-dodatni lub z amplifikacją definiuje się jako średnią liczbę kopii HER2 IHC 3+ lub FISH większą lub równą 6 sygnałom na komórkę lub HER2/CEP17 większą lub równą 2,0. (117) Badanie HER2 musi być przeprowadzone w laboratorium akredytowanym przez College of American Pathology (CAP) lub inny podmiot akredytujący.
• Pacjenci muszą mieć raka piersi bez receptorów hormonalnych, HER2 +. Ujemny receptor hormonalny definiuje się jako receptor estrogenowy <10% według IHC i receptor progesteronowy <10% według IHC.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zgodnie z RECIST 1.1.
• Pacjenci w Kohorcie 3 muszą mieć co najmniej jedną zmianę uznaną za bezpieczną do biopsji i być gotowi do poddania się maksymalnie trzem biopsjom podczas próby.
• Pacjenci musieli otrzymać leczenie pierwszego rzutu choroby przerzutowej z taksanem, trastuzumabem i pertuzumabem (THP; docetaksel lub paklitaksel dozwolone) i progresja choroby w trakcie leczenia lub nietolerancja leczenia. Pacjenci muszą otrzymać co najmniej jedną wcześniejszą terapię z powodu przerzutów. Dozwolona jest wcześniejsza terapia T-DM1.
• Kobieta lub mężczyzna w wieku co najmniej 18 lat.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego, jak zdefiniowano poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1500/ml (większa lub równa 1,5X 106/l)
  • liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mcL
  • hemoglobina większa lub równa 9 mg/dl (dozwolona jest transfuzja w celu uzyskania hemoglobiny większej lub równej 9 mg/dl w ciągu 24 godzin przed podaniem dawki)

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność nerek, zdefiniowaną jako:

  • stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,5-krotności górnej granicy normy (GGN) OR
  • zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny większy lub równy 60 ml/min dla uczestnika z poziomem kreatyniny > 1,5 X ULN instytucji (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl).
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność wątroby, zdefiniowaną jako aktywność AspAT i AlAT mniejsza lub równa 3 x ULN i stężenie bilirubiny całkowitej < 1,5 x ULN, chyba że rozpoznano zespół Gilberta, w przypadku którego dozwolone będzie stężenie bilirubiny mniejsze lub równe 5 mg/dl . Zespół Gilberta zostanie zdefiniowany jako podwyższony poziom bilirubiny niezwiązanej, przy czym bilirubina związana (bezpośrednia) mieści się w normalnym zakresie i jest mniejsza niż 20% całości. Stężenie bilirubiny całkowitej będzie dozwolone do 5 mg/dl, jeśli przed rozpoczęciem badania pacjenci mają odczyty zgodne z definicją zespołu Gilberta. Odpowiednią czynność wątroby u pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do wątroby definiuje się jako poziomy AST i ALT mniejsze lub równe 5 x GGN.
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność serca, określoną przez frakcję wyrzutową większą lub równą 50%.

• Wpływ BN-Brachyury, entinostatu, M7824 i T-DM1 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Wiadomo jednak, że dwa składniki T-DM1 mają negatywny wpływ na płód, w tym sekwencję małowodzie i małowodzie (niedorozwój płuc, wady rozwojowe szkieletu i śmierć noworodków). Z tego powodu,

  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji w trakcie udziału w badaniu i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu.