BN-Brachyury, Entinostat, Adotrastuzumab Emtansine och M7824 vid bröstcancer i avancerad stadium (BREAsT)

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad metastaserad human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2+) bröstcancer. HER2-positiv eller amplifierad bröstcancer definieras som immunhistokemi (IHC) 3+ eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) genomsnittligt antal HER2-kopior större än eller lika med 6 signaler per cell eller HER2/kromosomuppräkningsprob 17 (CEP17) större än eller lika med till 2,0. HER2-testning måste ha utförts i ett laboratorium som är ackrediterat av College of American Pathology (CAP) eller annan ackrediterande enhet.
• Patienter måste ha hormonreceptornegativ HER2+ bröstcancer. Hormonreceptornegativ definieras som östrogenreceptor < 10 % av immunhistokemi (IHC) och progesteronreceptor < 10 % av IHC.
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
• Patienter måste ha minst en lesion som anses säker för biopsi och vara villiga att genomgå upp till tre biopsier under försök.
• Patienter måste ha fått frontlinjebehandling för metastaserande sjukdom med taxan, trastuzumab och pertuzumab (THP; docetaxel eller paklitaxel tillåtet) och gått vidare med behandlingen eller varit intoleranta mot behandling. Patienter måste ha fått minst en tidigare behandling i metastaserande miljö. Tidigare behandling med ado-trastuzumab (T-DM1) är tillåten.
• Kvinna eller man som är äldre än eller lika med 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1.

• Patienter måste ha adekvat benmärgsfunktion enligt definitionen nedan:

  • absolut antal neutrofiler större än eller lika med 1 500/mcL (> 1,5X 10(6)/L)
  • blodplättar större än eller lika med 100 000/mcL
  • hemoglobin högre än eller lika med 9 mg/dL (transfusion för att erhålla hemoglobin större än eller lika med 9 mg/dL inom 24 timmar före dosering är tillåten)

• Patienter måste ha adekvat njurfunktion, definierad som:

  • serumkreatinin mindre än eller lika med 1,5 X övre normalgräns (ULN) ELLER
  • uppmätt eller beräknat kreatininclearance större än eller lika med 60 ml/min för deltagare med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN (Glomerulär filtrationshastighet (GFR) kan också användas i stället för kreatinin eller kreatininclearance (CrCl).
• Patienterna måste ha adekvat leverfunktion, definierad som aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) nivåer mindre än eller lika med 3 X ULN och totalt bilirubin < 1,5 X ULN, om inte känd diagnos av Gilberts syndrom, där bilirubin är mindre än eller lika med till 5 mg/dL kommer att tillåtas. Gilberts syndrom kommer att definieras som förhöjt okonjugerat bilirubin, med konjugerat (direkt) bilirubin inom det normala intervallet och mindre än 20 % av det totala. Totalt bilirubin kommer att tillåtas upp till 5 mg/dL, om patienterna har historiska avläsningar som överensstämmer med definitionen av Gilberts syndrom innan de påbörjade studien. Adekvat leverfunktion för patienter med kända levermetastaser definieras som ASAT- och ALAT-nivåer mindre än eller lika med 5 X ULN.
• Patienterna måste ha adekvat hjärtfunktion enligt definitionen av en ejektionsfraktion större än eller lika med 50 %.

• Effekterna av BN-Brachyury, entinostat, M7824 och T-DM1 på det växande mänskliga fostret är okända. De två komponenterna i T-DM1 är dock kända för att ha negativa fostereffekter inklusive oligohydramnios och oligohydramniossekvens (pulmonell hypoplasi, skelettmissbildningar och neonatal död). Av denna anledning:

  • Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedelsstudie, under hela studiens deltagande och i 7 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
  • Män bör avstå från att skaffa barn eller donera spermier under studien och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedel.

• Patienter med välkontrollerad infektion med humant immunbristvirus (HIV) är berättigade till prövning så länge som:

  • På en effektiv antiretroviral terapi (ART) 4 veckor och med tecken på viral suppression definierad som HIV-virusmängd 400 kopior/ml under de senaste 3 månaderna;
  • Cluster of differentiation 4 (CD4) större än eller lika med 200 celler/mikroL under de senaste 3 månaderna; och

  • Inga rapporterade opportunistiska infektioner inom 6 månader före registreringen, förutom följande som kommer att tillåtas:

    i. Esophageal candidiasis behandlad inom de senaste 6 månaderna eller för närvarande förbättras med antimykotisk behandling.

ii. Oralt och/eller genital herpes simplex-virus (HSV) behandlat inom de senaste 6 månaderna eller för närvarande förbättras med antiviral behandling.

iii. Mycobacterium avium-infektion under de senaste 6 månaderna eller som har behandlats i minst 1 månad.

• Patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion är berättigade till prövning så länge som HBV-virusmängden inte kan upptäckas vid suppressiv terapi, om indikerat.
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande är på behandling är de berättigade om de har en odetekterbar eller omöjlig HCV-ribonukleinsyra (RNA) 12 veckor eller längre efter att behandlingen slutförts.
• Patienter måste kunna förstå och vilja underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Patienter som har fått kemoterapi, inklusive herceptin och/eller pertuzumab under de senaste 3 veckorna (6 veckor för nitrosourea eller mitomycin); andra undersökningsmedel eller ett programmerat celldödsprotein 1/programmerad dödligand 1 (PD-1/L1) medel inom 4 veckor före studieregistrering.
• Patienter som har fått strålbehandling inom 4 veckor före studiestart.
• Patienter med aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar. Patienter med behandlade hjärnmetastaser är dock berättigade om det inte finns några tecken på magnetisk resonanstomografi (MRI) för progression under 6 veckor efter avslutad behandling (ingen strålbehandling inom 6 veckor) och inom 28 dagar före den första dosen av försöksläkemedlet eller asymtomatisk hjärnmetastaser. Patienter som behöver immunsuppressiva doser av systemiska kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonekvivalent) för palliation exkluderas.
• Patienter med en historia av en annan invasiv malignitet mindre än eller lika med 3 år före inskrivningen (patienter med icke-melanom hudcancer, cancer in situ i bröstet eller livmoderhalsen är berättigade).
• Historik om allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som medel som använts i studien. Till exempel reaktion på tidigare vaccination med vacciniavirus eller känd överkänslighetsreaktion mot fullt humaniserade monoklonala antikroppar (Grad större än eller lika med 3 National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAEv5).
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående aktiv infektion som kräver systemisk behandling med pågående antibiotika (kvalificerad om kan stoppa antibiotika på inskrivningsdagen), instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/social situation som enligt uppfattningen av primärutredaren skulle förbjuda patienten att följa studiekraven.
• Känd historia av en gastrointestinal sjukdom som enligt utredarens åsikt skulle förhindra absorptionen av entinostat, som är ett oralt medel. (ENDAST arm 3)
• Patienter med benmetastaser som har påbörjat denosumab eller en bisfosfonatbehandling inom 28 dagar före eller efter cykel 1 dag 1. Fortsättning av tidigare behandling är tillåten.
• Patienter med ärftliga blödningsrubbningar, en historia av blödningsdiates såsom von Willebrand Factor (VWF) brist eller nyligen (inom 3 månader före inskrivning) kliniskt signifikanta blödningshändelser som, enligt utredarens bedömning, skulle störa patientens förmåga att bära ut behandlingsprogrammet.

• Patienter ska inte ha några tecken på att vara immunförsvagad enligt listan nedan:

  • Aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter tillåts anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av ett autoimmunt tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger enligt patientens uppfattning. primärutredare.
  • Förändrad immunfunktion, det enligt huvudforskarens (PI) bedömning som kan påverka en patients förmåga att på ett adekvat sätt engagera immunsystemet och svara på de immunterapimedlen som administreras, inklusive men inte begränsat till: inflammatorisk tarmsjukdom; aktiv infektiös enterit; eosinofil enterit; lupus erytematös; ankyloserande spondylit; sklerodermi; multipel skleros. Dessa kriterier inkluderar inte all sjukdom med en immunrelaterad komponent men är inte autoimmuna till sin natur eller har en primär förändring i den allmänna immunfunktionen som kan störa vaccinets verkningsmekanism, till exempel celiaki.
  • Immunsuppressiv terapi efter organtransplantation.
• Samtidig användning av kronisk användning av systemiska steroider, förutom fysiologiska doser av systemiska steroider för ersättning, definierat som 10 mg prednison per dag eller motsvarande, eller lokal (topisk, nasal, oftalmisk eller inhalerad) steroidanvändning eller tidigare samtidig användning med kemoterapi. Systemiska steroider måste ha avbrutits >2 veckor före försöksstart. Tidigare användning av kortikosteroider i korttidsscheman (varaktighet kortare än 3 dagar) för indikationer som profylax av reaktioner på intravenös kontrast för bildbehandlingsstudier eller kemoterapirelaterade biverkningar (AE) anses inte vara en del av denna uteslutning. Tidigare användning av kortikosteroider för hjärnmetastaser som avslutats minst 14 dagar före inskrivningen anses inte vara en del av dessa uteslutningskriterier.
• Gravida och ammande kvinnor utesluts från denna studie på grund av risken för teratogena eller abortframkallande effekter med alla medel som är involverade i denna studie.
• Kliniskt signifikant kardiomyopati, kranskärlssjukdom, kronisk hjärtsvikt (CHF; New York Heart Association klass III eller IV eller sjukhusvistelse för CHF) eller cerebrovaskulär olycka inom 6 månader före inskrivning.
• Patienter med myokardit i anamnesen exkluderas på grund av risken för myokardit med anti-PD-L1-antikroppar.
• Patienter med pulsoximetri < 92 % på rumsluft kommer att exkluderas på grund av risken för pneumonit med anti-PD-L1-antikroppar.
• Alla andra tillstånd som, enligt huvudutredarens eller medicinska övervakarens åsikt, skulle tyda på att försökspersonen är en dålig kandidat för den kliniska prövningen eller skulle äventyra försökspersonen eller integriteten hos de erhållna uppgifterna.

KVALIFICERINGSKRITERIER FÖR ARM 2 OCH 3: M7824, BN-BRACHYURY, T-DM1 +/- ENTINOSTAT I HER2+BC

INKLUSIONSKRITERIER:

• Patienterna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad metastaserad HER2+ bröstcancer. HER2-positiv eller amplifierad bröstcancer definieras som IHC 3+ eller FISH-genomsnittliga HER2-kopiatal större än eller lika med 6 signaler per cell eller HER2/CEP17 större än eller lika med 2,0. (117) HER2-testning måste ha utförts i ett laboratorium som ackrediterats av College of American Pathology (CAP) eller en annan ackrediterande enhet.
• Patienter måste ha hormonreceptornegativ HER2+ bröstcancer. Hormonreceptornegativ definieras som östrogenreceptor < 10% av IHC och progesteronreceptor <10% av IHC.
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, enligt RECIST 1.1.
• Patienter i kohort 3 måste ha minst en lesion som anses säker för biopsi och vara villiga att genomgå upp till tre biopsier under försök.
• Patienter måste ha fått frontlinjebehandling för metastaserande sjukdom med taxan, trastuzumab och pertuzumab (THP; docetaxel eller paklitaxel tillåtet) och gått vidare med behandlingen eller varit intoleranta mot behandling. Patienter måste ha fått minst en tidigare behandling i metastaserande miljö. Tidigare T-DM1-terapi är tillåten.
• Kvinna eller man som är äldre än eller lika med 18 år.
• ECOG-prestandastatus 0 eller 1

• Patienter måste ha adekvat benmärgsfunktion enligt definitionen nedan:

  • absolut antal neutrofiler större än eller lika med 1 500/mcL (större än eller lika med 1,5X 106/L)
  • blodplättar större än eller lika med 100 000/mcL
  • hemoglobin högre än eller lika med 9 mg/dL (transfusion för att erhålla hemoglobin större än eller lika med 9 mg/dL inom 24 timmar före dosering är tillåten)

• Patienter måste ha adekvat njurfunktion, definierad som:

  • serumkreatinin mindre än eller lika med 1,5 X övre normalgräns (ULN) ELLER
  • uppmätt eller beräknat kreatininclearance större än eller lika med 60 ml/min för deltagare med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl).
• Patienter måste ha adekvat leverfunktion, definierad som ASAT- och ALAT-nivåer mindre än eller lika med 3 X ULN och totalt bilirubin < 1,5 X ULN, såvida inte känd diagnos av Gilberts syndrom, där bilirubin mindre än eller lika med 5 mg/dL kommer att tillåtas . Gilberts syndrom kommer att definieras som förhöjt okonjugerat bilirubin, med konjugerat (direkt) bilirubin inom det normala intervallet och mindre än 20 % av det totala. Totalt bilirubin kommer att tillåtas upp till 5 mg/dL, om patienterna har historiska avläsningar som överensstämmer med definitionen av Gilberts syndrom innan de påbörjade studien. Adekvat leverfunktion för patienter med kända levermetastaser definieras som ASAT- och ALAT-nivåer mindre än eller lika med 5 X ULN.
• Patienterna måste ha adekvat hjärtfunktion enligt definitionen av en ejektionsfraktion större än eller lika med 50 %.

• Effekterna av BN-Brachyury, entinostat, M7824 och T-DM1 på det växande mänskliga fostret är okända. De två komponenterna i T-DM1 är dock kända för att ha negativa fostereffekter inklusive oligohydramnios och oligohydramniossekvens (pulmonell hypoplasi, skelettmissbildningar och neonatal död). Av denna anledning,

  • Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedelsstudie, under hela studiens deltagande och i 7 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Skulle en kvinna bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie.