BN-Brachyury, Entinostat, Adotrastuzumab Emtansine und M7824 bei Brustkrebs im fortgeschrittenen Stadium (BrEAsT)

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Die Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten metastasierten humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2+)-Brustkrebs haben. HER2-positiver oder amplifizierter Brustkrebs ist definiert als Immunhistochemie (IHC) 3+ oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) durchschnittliche HER2-Kopienzahl größer oder gleich 6 Signale pro Zelle oder HER2/Chromosomenzählungssonde 17 (CEP17) größer oder gleich bis 2.0. HER2-Tests müssen in einem vom College of American Pathology (CAP) oder einer anderen akkreditierenden Stelle akkreditierten Labor durchgeführt worden sein.
• Die Patienten müssen Hormonrezeptor-negativen, HER2-positiven Brustkrebs haben. Hormonrezeptor-negativ ist definiert als Östrogenrezeptor < 10 % laut Immunhistochemie (IHC) und Progesteronrezeptor < 10 % laut IHC.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
• Die Patienten müssen mindestens eine Läsion haben, die für eine Biopsie als sicher erachtet wird, und bereit sein, sich während der Studie bis zu drei Biopsien zu unterziehen.
• Die Patienten müssen eine Erstbehandlung wegen Metastasen mit einem Taxan, Trastuzumab und Pertuzumab (THP; Docetaxel oder Paclitaxel zulässig) erhalten haben und unter der Behandlung Fortschritte gemacht haben oder die Behandlung nicht vertragen. Die Patienten müssen mindestens eine vorangegangene Therapie im metastasierten Setting erhalten haben. Eine vorherige Therapie mit Ado-Trastuzumab (T-DM1) ist erlaubt.
• Weiblich oder männlich ab 18 Jahren.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.

• Die Patienten müssen eine ausreichende Knochenmarkfunktion haben, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.500/mcL (> 1,5X 10(6)/L)
  • Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcL
  • Hämoglobin größer oder gleich 9 mg/dl (Transfusion zur Gewinnung von Hämoglobin größer oder gleich 9 mg/dl innerhalb von 24 Stunden vor der Verabreichung ist erlaubt)

• Die Patienten müssen über eine ausreichende Nierenfunktion verfügen, definiert als:

  • Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER
  • gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN (glomeruläre Filtrationsrate (GFR) kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance (CrCl) verwendet werden.
• Die Patienten müssen eine ausreichende Leberfunktion haben, definiert als Aspartat-Aminotransferase (AST)- und Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegel von weniger als oder gleich 3 x ULN und Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN, es sei denn, es ist eine bekannte Diagnose des Gilbert-Syndroms mit Bilirubin kleiner oder gleich bis 5 mg/dL zulässig. Das Gilbert-Syndrom wird als erhöhtes unkonjugiertes Bilirubin definiert, wobei konjugiertes (direktes) Bilirubin im normalen Bereich liegt und weniger als 20 % des Gesamtwerts ausmacht. Gesamtbilirubin ist bis zu 5 mg/dL erlaubt, wenn Patienten historische Messwerte haben, die mit der Definition des Gilbert-Syndroms übereinstimmen, bevor sie in die Studie aufgenommen werden. Eine ausreichende Leberfunktion bei Patienten mit bekannten Lebermetastasen ist definiert als AST- und ALT-Werte kleiner oder gleich 5 x ULN.
• Die Patienten müssen über eine ausreichende Herzfunktion verfügen, definiert durch eine Ejektionsfraktion von mindestens 50 %.

• Die Auswirkungen von BN-Brachyury, Entinostat, M7824 und T-DM1 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Es ist jedoch bekannt, dass die beiden Komponenten von T-DM1 negative Auswirkungen auf den Fötus haben, einschließlich Oligohydramnion und Oligohydramnion-Sequenz (Lungenhypoplasie, Skelettmissbildungen und Tod des Neugeborenen). Aus diesem Grund:

  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und für 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
  • Männer sollten während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation kein Kind zeugen oder Sperma spenden.

• Patienten mit einer gut kontrollierten Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) kommen für die Studie infrage, solange:

  • Unter einer wirksamen antiretroviralen Therapie (ART) 4 Wochen und mit Nachweis einer Virussuppression, definiert als HIV-Viruslast 400 Kopien/ml innerhalb der letzten 3 Monate;
  • Differenzierungscluster 4 (CD4) größer oder gleich 200 Zellen/Mikroliter innerhalb der letzten 3 Monate; Und

  • Keine gemeldeten opportunistischen Infektionen innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, mit Ausnahme der folgenden, die zulässig sind:

    ich. Ösophagus-Candidiasis, die innerhalb der letzten 6 Monate behandelt wurde oder sich derzeit mit einer antimykotischen Behandlung verbessert.

ii. Orales und/oder genitales Herpes-simplex-Virus (HSV), das innerhalb der letzten 6 Monate behandelt wurde oder sich derzeit mit einer antiviralen Behandlung verbessert.

iii. Mycobacterium avium-Infektion in den letzten 6 Monaten oder die seit mindestens 1 Monat behandelt wurde.

• Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) sind für die Studie geeignet, solange die HBV-Viruslast bei einer unterdrückenden Therapie, falls angezeigt, nicht nachweisbar ist.
• Patienten mit Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie 12 Wochen oder länger nach dem endgültigen Abschluss der Behandlung eine nicht nachweisbare oder nicht quantifizierbare HCV-Ribonukleinsäure (RNA) aufweisen.
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterschreiben.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten, die in den letzten 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin) eine Chemotherapie erhalten haben, einschließlich Herceptin und/oder Pertuzumab; andere Prüfsubstanzen oder ein Mittel mit programmiertem Zelltodprotein 1/programmiertem Todesliganden 1 (PD-1/L1) innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss.
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt eine Strahlentherapie erhalten haben.
• Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse verfälschen würde. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen jedoch in Frage, wenn es innerhalb von 6 Wochen nach Abschluss der Behandlung (keine Strahlentherapie innerhalb von 6 Wochen) und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder asymptomatisch keine Magnetresonanztomographie (MRT) Hinweise auf eine Progression gibt Gehirnmetastasen. Patienten, die immunsuppressive Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednisonäquivalent) zur Linderung benötigen, sind ausgeschlossen.
• Patienten mit einer Vorgeschichte eines anderen invasiven Malignoms weniger als oder gleich 3 Jahre vor der Einschreibung (Patienten mit Nicht-Melanom-Hautkrebs, Karzinom in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses sind förderfähig).
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind. Zum Beispiel Reaktion auf eine vorherige Impfung mit Vacciniavirus oder bekannte Überempfindlichkeitsreaktion auf vollständig humanisierte monoklonale Antikörper (Grad größer oder gleich 3 National Cancer Institute (NCI) – Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAEv5).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde aktive Infektion, die eine systemische Behandlung mit andauernden Antibiotika erfordert (geeignet, wenn Antibiotika am Tag der Einschreibung abgesetzt werden können), instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankung/soziale Situation, die nach Meinung von der primäre Prüfarzt würde dem Patienten verbieten, die Studienanforderungen zu erfüllen.
• Bekannte Vorgeschichte einer Magen-Darm-Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Resorption von Entinostat, einem oralen Wirkstoff, verhindern würde. (NUR Arm 3)
• Patienten mit Knochenmetastasen, die innerhalb von 28 Tagen vor oder nach Zyklus 1, Tag 1, mit Denosumab oder einer Bisphosphonattherapie begonnen haben. Die Fortsetzung der vorherigen Therapie ist zulässig.
• Patienten mit erblichen Blutgerinnungsstörungen, einer Vorgeschichte von Blutungsdiathesen wie von-Willebrand-Faktor (VWF)-Mangel oder kürzlich aufgetretenen (innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme) klinisch signifikanten Blutungsereignissen, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Tragfähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden das Behandlungsprogramm aus.

• Die Patienten sollten keine Hinweise darauf haben, dass sie wie unten aufgeführt immungeschwächt sind:

  • Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Patienten dürfen aufgenommen werden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, die nach Ansicht des nicht erwartet werden, ohne einen externen Auslöser wiederzukehren Hauptermittler.
  • Veränderte Immunfunktion, die nach Einschätzung des Hauptprüfarztes (PI) die Fähigkeit eines Patienten beeinträchtigen kann, das Immunsystem angemessen zu aktivieren und auf die verabreichten Immuntherapeutika anzusprechen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: entzündliche Darmerkrankung; aktive infektiöse Enteritis; eosinophile Enteritis; erythematöser Lupus; Spondylitis ankylosans; Sklerodermie; Multiple Sklerose. Diese Kriterien umfassen nicht alle Erkrankungen mit einer immunbezogenen Komponente, die jedoch nicht autoimmuner Natur sind oder eine primäre Veränderung der allgemeinen Immunfunktion aufweisen, die den Wirkmechanismus des Impfstoffs beeinträchtigen kann, z. B. Zöliakie.
  • Immunsuppressive Therapie nach Organtransplantation.
• Gleichzeitige Anwendung einer chronischen Anwendung von systemischen Steroiden, mit Ausnahme von physiologischen Dosen von systemischen Steroiden zum Ersatz, definiert als 10 mg Prednison pro Tag oder Äquivalent, oder lokale (topische, nasale, ophthalmische oder inhalative) Steroidanwendung oder vorherige gleichzeitige Anwendung mit einer Chemotherapie. Systemische Steroide müssen > 2 Wochen vor Studienbeginn abgesetzt worden sein. Die vorherige Anwendung von Kortikosteroiden in Kurzzeitschemata (Dauer kürzer als 3 Tage) für Indikationen wie die Prophylaxe von Reaktionen auf intravenöses Kontrastmittel für Bildgebungsstudien oder chemotherapiebedingte unerwünschte Ereignisse (AEs) werden nicht als Teil dieses Ausschlusses betrachtet. Die vorherige Anwendung von Kortikosteroiden für Hirnmetastasen, die mindestens 14 Tage vor der Einschreibung endete, wird nicht als Teil dieser Ausschlusskriterien angesehen.
• Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da alle an dieser Studie beteiligten Wirkstoffe möglicherweise teratogene oder abortive Wirkungen haben.
• Klinisch signifikante Kardiomyopathie, Koronarerkrankung, chronische Herzinsuffizienz (CHF; New York Heart Association Klasse III oder IV oder Krankenhausaufenthalt wegen CHF) oder zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Patienten mit Myokarditis in der Anamnese sind aufgrund der Möglichkeit einer Myokarditis mit Anti-PD-L1-Antikörpern ausgeschlossen.
• Patienten mit einer Pulsoximetrie von < 92 % in der Raumluft werden aufgrund des Potenzials einer Pneumonitis mit Anti-PD-L1-Antikörpern ausgeschlossen.
• Jede andere Bedingung, die nach Meinung des leitenden Prüfarztes oder medizinischen Monitors darauf hindeuten würde, dass der Proband ein schlechter Kandidat für die klinische Studie ist oder den Probanden oder die Integrität der erhaltenen Daten gefährden würde.

ZULASSUNGSKRITERIEN FÜR ARM 2 UND 3: M7824, BN-BRACHYURY, T-DM1 +/- ENTINOSTAT IN HER2+BC

EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Die Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten metastasierten HER2+-Brustkrebs haben. HER2-positiver oder amplifizierter Brustkrebs ist definiert als IHC 3+ oder FISH-durchschnittliche HER2-Kopienzahl größer oder gleich 6 Signale pro Zelle oder HER2/CEP17 größer oder gleich 2,0. (117) HER2-Tests müssen in einem vom College of American Pathology (CAP) oder einer anderen akkreditierenden Stelle akkreditierten Labor durchgeführt worden sein.
• Die Patienten müssen Hormonrezeptor-negativen, HER2-positiven Brustkrebs haben. Hormonrezeptor-negativ ist definiert als Östrogenrezeptor < 10 % nach IHC und Progesteronrezeptor < 10 % nach IHC.
• Die Patienten müssen gemäß RECIST 1.1 eine messbare Erkrankung haben.
• Patienten in Kohorte 3 müssen mindestens eine Läsion haben, die als sicher für eine Biopsie erachtet wird, und bereit sein, sich während der Studie bis zu drei Biopsien zu unterziehen.
• Die Patienten müssen eine Erstbehandlung wegen Metastasen mit einem Taxan, Trastuzumab und Pertuzumab (THP; Docetaxel oder Paclitaxel zulässig) erhalten haben und unter der Behandlung Fortschritte gemacht haben oder die Behandlung nicht vertragen. Die Patienten müssen mindestens eine vorangegangene Therapie im metastasierten Setting erhalten haben. Eine vorherige T-DM1-Therapie ist erlaubt.
• Weiblich oder männlich ab 18 Jahren.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1

• Die Patienten müssen eine ausreichende Knochenmarkfunktion haben, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl größer als oder gleich 1.500/mcL (größer als oder gleich 1,5 x 106/L)
  • Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcL
  • Hämoglobin größer oder gleich 9 mg/dl (Transfusion zur Gewinnung von Hämoglobin größer oder gleich 9 mg/dl innerhalb von 24 Stunden vor der Verabreichung ist erlaubt)

• Die Patienten müssen über eine ausreichende Nierenfunktion verfügen, definiert als:

  • Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER
  • gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutioneller ULN (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden).
• Die Patienten müssen über eine angemessene Leberfunktion verfügen, definiert als AST- und ALT-Spiegel von weniger als oder gleich 3 x ULN und Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN, es sei denn, es ist eine bekannte Diagnose des Gilbert-Syndroms bekannt, bei der ein Bilirubin von weniger als oder gleich 5 mg/dL zulässig ist . Das Gilbert-Syndrom wird als erhöhtes unkonjugiertes Bilirubin definiert, wobei konjugiertes (direktes) Bilirubin im normalen Bereich liegt und weniger als 20 % des Gesamtwerts ausmacht. Gesamtbilirubin ist bis zu 5 mg/dL erlaubt, wenn Patienten historische Messwerte haben, die mit der Definition des Gilbert-Syndroms übereinstimmen, bevor sie in die Studie aufgenommen werden. Eine ausreichende Leberfunktion bei Patienten mit bekannten Lebermetastasen ist definiert als AST- und ALT-Werte kleiner oder gleich 5 x ULN.
• Die Patienten müssen über eine ausreichende Herzfunktion verfügen, definiert durch eine Ejektionsfraktion von mindestens 50 %.

• Die Auswirkungen von BN-Brachyury, Entinostat, M7824 und T-DM1 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Es ist jedoch bekannt, dass die beiden Komponenten von T-DM1 negative Auswirkungen auf den Fötus haben, einschließlich Oligohydramnion und Oligohydramnion-Sequenz (Lungenhypoplasie, Skelettmissbildungen und Tod des Neugeborenen). Aus diesem Grund,

  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und für 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen.