進行期乳がん（BrEAsT）における BN-ブラキュリ、エンチノスタット、アドトラスツズマブ エムタンシン、および M7824

• 包含基準:
• -患者は、組織学的または細胞学的に確認された転移性ヒト上皮成長因子受容体2（HER2 +）乳癌を持っている必要があります。 HER2 陽性または増幅乳癌は、免疫組織化学 (IHC) 3+ または蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) 平均 HER2 コピー数が細胞あたり 6 シグナル以上、または HER2/染色体列挙プローブ 17 (CEP17) 以上として定義されます2.0に。 HER2 検査は、米国病理学会 (CAP) または別の認定機関によって認定された検査室で実施されている必要があります。
• -患者はホルモン受容体陰性のHER2 +乳癌にかかっている必要があります。 ホルモン受容体陰性は、免疫組織化学（IHC）によるエストロゲン受容体 < 10% および IHC によるプロゲステロン受容体 < 10% として定義されます。
• 患者は、固形腫瘍の応答評価基準（RECIST）1.1に従って、測定可能な疾患を持っている必要があります。
• 患者は、少なくとも 1 つの病変が生検しても安全であると見なされ、試験中に最大 3 回の生検を受ける意思がある必要があります。
• 患者は、タキサン、トラスツズマブおよびペルツズマブ（THP; ドセタキセルまたはパクリタキセルが許可されている）による転移性疾患の最前線の治療を受けており、治療が進行しているか、治療に不耐性である必要があります。 患者は、転移状況で少なくとも 1 つの以前の治療を受けている必要があります。 -以前のアドトラスツズマブ（T-DM1）療法は許可されています。
• 18歳以上の女性または男性。
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0 または 1。

• -患者は、以下に定義されているように、適切な骨髄機能を持っている必要があります。

  • 絶対好中球数が1,500/mcL以上 (> 1.5X 10(6)/L)
  • 100,000/mcL以上の血小板
  • 9mg/dL以上のヘモグロビン（投与前24時間以内に9mg/dL以上のヘモグロビンを得るための輸血は許可されています）

• -患者は、次のように定義された適切な腎機能を持っている必要があります。

  • -血清クレアチニンが1.5 X正常上限（ULN）以下または同等
  • -クレアチニンレベルが施設ULNの1.5倍を超える参加者の測定または計算されたクレアチニンクリアランスが60 mL /分以上（クレアチニンまたはクレアチニンクリアランス（CrCl）の代わりに糸球体濾過率（GFR）を使用することもできます）。
• -患者は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）レベルとして定義される適切な肝機能を持っている必要があります 3 X ULN以下および総ビリルビン<1.5 X ULN、ビリルビンが以下のギルバート症候群の診断が知られている場合を除く5 mg/dL まで許容されます。 ギルバート症候群は、非抱合型（直接）ビリルビンが正常範囲内にあり、全体の 20% 未満である、非抱合型ビリルビンの上昇として定義されます。 総ビリルビンは、患者が研究に入る前にギルバート症候群の定義と一致する過去の測定値を持っている場合、5 mg / dLまで許可されます。 既知の肝転移を有する患者の適切な肝機能は、5 X ULN 以下の AST および ALT レベルとして定義されます。
• 患者は、50% 以上の駆出率によって定義される適切な心機能を備えている必要があります。

• BN-Brachyury、entinostat、M7824、および T-DM1 が発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。 ただし、T-DM1 の 2 つの成分は、羊水過少症および羊水過少症配列 (肺形成不全、骨格奇形、および新生児死亡) を含む、胎児に負の影響を与えることが知られています。 このために：

  • -出産の可能性のある女性は、研究参加期間中および研究薬の最後の投与から7か月間、適切な避妊研究エントリを使用することに同意する必要があります。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
  • 男性は、治験中および治験薬の最終投与後 4 か月間は、子供の父親になることや精子の提供を控える必要があります。

• 十分に制御されたヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症の患者は、次の場合に限り試験の対象となります。

  • -効果的な抗レトロウイルス療法（ART）で4週間、過去3か月以内にHIVウイルス量400コピー/ mLとして定義されるウイルス抑制の証拠がある;
  • -過去3か月以内に200細胞/マイクロL以上の分化群4（CD4）;と

  • 登録前6か月以内に日和見感染症の報告はありませんが、次の場合は許可されます。

    私。 -過去6か月以内に治療された食道カンジダ症、または現在抗真菌治療で改善しています。

ii. -過去6か月以内に治療された口腔および/または性器単純ヘルペスウイルス（HSV）、または現在抗ウイルス治療で改善しています。

iii. -過去6か月のマイコバクテリウムアビウム感染、または少なくとも1か月間治療されています。

• 慢性B型肝炎ウイルス（HBV）感染の証拠がある患者は、必要に応じて抑制療法でHBVウイルス負荷が検出されない限り、試験に適格です。
• C型肝炎ウイルス（HCV）感染の既往歴のある患者は、治療を受けて治癒している必要があります。 現在治療中のHCV感染患者の場合、決定的な治療の完了後12週間以上、HCVリボ核酸（RNA）が検出または定量できない場合に適格です。
• 患者は、書面によるインフォームド コンセント文書を理解し、喜んで署名することができなければなりません。

除外基準:

• -過去3週間（ニトロソ尿素またはマイトマイシンの場合は6週間）にハーセプチンおよび/またはペルツズマブを含む化学療法を受けた患者; -他の治験薬またはプログラム細胞死タンパク質1 /プログラム死リガンド1（PD-1 / L1）エージェント 研究登録前の4週間以内。
• -研究登録前の4週間以内に放射線療法を受けた患者。
• 活動性の脳転移または軟髄膜転移を有する患者は、予後が不良であり、神経学的および他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能不全をしばしば発症するため、この臨床試験から除外する必要があります。 ただし、治療が完了してから 6 週間にわたって磁気共鳴画像法（MRI）による進行の証拠がない場合（6 週間以内に放射線療法がない場合）、治験薬の初回投与前 28 日以内または無症候性である場合、治療を受けた脳転移を有する患者が対象となります。脳転移。 緩和のために全身性コルチコステロイドの免疫抑制用量（> 10mg /日のプレドニゾン相当）を必要とする患者は除外されます。
• -登録前3年以内に別の浸潤性悪性腫瘍の病歴がある患者（非黒色腫皮膚がん、乳房または子宮頸部の上皮内がんの患者は適格）。
• -研究で使用された薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。 たとえば、ワクシニア ウイルスによる以前のワクチン接種に対する反応、または完全ヒト化モノクローナル抗体に対する既知の過敏反応 (Grade 以上 3 National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAEv5))。
• -継続的な抗生物質による全身治療を必要とする進行中の活動性感染症を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患（登録日に抗生物質を停止できる場合に適格）、不安定狭心症、心不整脈、または精神疾患/社会的状況の意見で主治医は、患者が研究要件を遵守することを禁止します。
• -研究者の意見では、経口剤であるエンチノスタットの吸収を妨げる胃腸疾患の既知の病歴。 (アーム 3 のみ)
• -サイクル1の1日目の前後28日以内にデノスマブまたはビスフォスフォネート療法を開始した骨転移のある患者。以前の治療の継続は許可されています。
• -遺伝性出血性疾患、フォンウィルブランド因子（VWF）欠乏症などの出血素因の病歴、または最近（登録前3か月以内）の臨床的に重要な出血イベントを有する患者 治験責任医師の判断で、患者の運ぶ能力を妨げる治療プログラムを終了します。

• 以下に示すように、患者は免疫不全であるという証拠があってはなりません。

  • -アクティブな、既知の、または疑われる自己免疫疾患。 患者は、白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態を有する場合に登録することが許可されています。一次捜査官。
  • -免疫機能の変化、免疫系に適切に関与し、投与されている免疫療法薬に反応する患者の能力に影響を与える可能性がある主任研究者（PI）の判断で、以下を含むがこれらに限定されない：炎症性腸疾患;活動的な感染性腸炎;好酸球性腸炎;紅斑性ループス;強直性脊椎炎;強皮症;多発性硬化症。 これらの基準には、免疫関連の要素を伴うすべての疾患が含まれているわけではありませんが、本質的に自己免疫ではなく、セリアック病など、ワクチンの作用機序を妨げる可能性のある一般的な免疫機能に一次変化があるわけでもありません。
  • 臓器移植後の免疫抑制療法。
• -全身ステロイドの慢性使用の同時使用、交換のための全身ステロイドの生理学的用量を除く、1日あたり10mgまたは同等のプレドニゾン、または局所（局所、鼻、眼または吸入）ステロイドの使用または化学療法との以前の併用。 -全身性ステロイドは、試験開始の2週間以上前に中止されている必要があります。 画像検査のための静脈内造影剤に対する反応の予防や化学療法関連の有害事象（AE）などの適応症のための短期スキーム（3日未満の期間）でのコルチコステロイドの以前の使用は、この除外の一部とは見なされません。 -登録の少なくとも14日前に終了した脳転移に対するコルチコステロイドの以前の使用は、この除外基準の一部とは見なされません。
• 妊娠中および授乳中の女性は、この試験に関与するすべての薬剤による催奇形性または流産作用の可能性があるため、この試験から除外されています。
• -臨床的に重要な心筋症、冠動脈疾患、慢性心不全（CHF;ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIVまたはCHFによる入院）、または登録前6か月以内の脳血管障害。
• 心筋炎の既往歴のある患者は、抗PD-L1抗体による心筋炎の可能性があるため除外されます。
• 抗PD-L1抗体による肺炎の可能性があるため、室内空気でパルスオキシメトリーが92％未満の患者は除外されます。
• 治験責任医師または医療モニターの意見では、被験者が臨床試験の対象として不適切である、または被験者または得られたデータの完全性を危険にさらす可能性があることを示すその他の状態。

Arms 2 および 3 の適格基準: M7824、BN-BRACHYURY、T-DM1 +/- HER2+BC のエンチノスタット

包含基準:

• -患者は、組織学的または細胞学的に確認された転移性HER2 +乳癌を持っている必要があります。 HER2 陽性または増幅乳癌は、IHC 3+ または FISH 平均 HER2 コピー数が細胞あたり 6 シグナル以上、または HER2/CEP17 が 2.0 以上であると定義されます。 (117) HER2 検査は、米国病理学会 (CAP) または別の認定機関によって認定された検査室で実施されている必要があります。
• -患者はホルモン受容体陰性のHER2 +乳癌にかかっている必要があります。 ホルモン受容体陰性は、IHC によるエストロゲン受容体 < 10%、および IHC によるプロゲステロン受容体 <10% と定義されます。
• 患者は、RECIST 1.1 に従って、測定可能な疾患を持っている必要があります。
• コホート 3 の患者は、少なくとも 1 つの病変が生検しても安全であると見なされ、試験中に最大 3 回の生検を受ける意思がある必要があります。
• 患者は、タキサン、トラスツズマブおよびペルツズマブ（THP; ドセタキセルまたはパクリタキセルが許可されている）による転移性疾患の最前線の治療を受けており、治療が進行しているか、治療に不耐性である必要があります。 患者は、転移状況で少なくとも 1 つの以前の治療を受けている必要があります。 -以前のT-DM1療法は許可されています。
• 18歳以上の女性または男性。
• -ECOGパフォーマンスステータス0または1

• -患者は、以下に定義されているように、適切な骨髄機能を持っている必要があります。

  • -好中球の絶対数が1,500/mcL以上（1.5X 106/L以上）
  • 100,000/mcL以上の血小板
  • 9mg/dL以上のヘモグロビン（投与前24時間以内に9mg/dL以上のヘモグロビンを得るための輸血は許可されています）

• -患者は、次のように定義された適切な腎機能を持っている必要があります。

  • -血清クレアチニンが1.5 X正常上限（ULN）以下または同等
  • -クレアチニンレベルが施設ULNの1.5倍を超える参加者の測定または計算されたクレアチニンクリアランスが60 mL /分以上である（クレアチニンまたはCrClの代わりにGFRを使用することもできます）。
• -患者は、ASTおよびALTレベルが3 X ULN以下であり、総ビリルビンが1.5 X ULN未満であると定義される適切な肝機能を持っている必要があります。 . ギルバート症候群は、非抱合型（直接）ビリルビンが正常範囲内にあり、全体の 20% 未満である、非抱合型ビリルビンの上昇として定義されます。 総ビリルビンは、患者が研究に入る前にギルバート症候群の定義と一致する過去の測定値を持っている場合、5 mg / dLまで許可されます。 既知の肝転移を有する患者の適切な肝機能は、5 X ULN 以下の AST および ALT レベルとして定義されます。
• 患者は、50% 以上の駆出率によって定義される適切な心機能を備えている必要があります。

• BN-Brachyury、entinostat、M7824、および T-DM1 が発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。 ただし、T-DM1 の 2 つの成分は、羊水過少症および羊水過少症配列 (肺形成不全、骨格奇形、および新生児死亡) を含む、胎児に負の影響を与えることが知られています。 このために、

  • -出産の可能性のある女性は、研究参加期間中および研究薬の最後の投与から7か月間、適切な避妊研究エントリを使用することに同意する必要があります。 彼女または彼女のパートナーがこの研究に参加している間に、女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合。