BN-Brachyury, Entinostat, Adotrastuzumab Emtansine og M7824 i avansert stadium av brystkreft (BrEAsT)

• INKLUSJONSKRITERIER:
• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk human epidermal vekstfaktor reseptor 2 (HER2+) brystkreft. HER2 positiv eller amplifisert brystkreft er definert som immunhistokjemi (IHC) 3+ eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) gjennomsnittlig HER2 kopiantall større enn eller lik 6 signaler per celle eller HER2/kromosom opptelling probe 17 (CEP17) større enn eller lik til 2,0. HER2-testing må ha blitt utført i et laboratorium akkreditert av College of American Pathology (CAP) eller en annen akkrediteringsenhet.
• Pasienter må ha hormonreseptornegativ HER2+ brystkreft. Hormonreseptornegativ er definert som østrogenreseptor < 10 % ved immunhistokjemi (IHC) og progesteronreseptor < 10 % av IHC.
• Pasienter må ha målbar sykdom, i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1.
• Pasienter må ha minst én lesjon som anses som trygg for biopsi og være villige til å gjennomgå opptil tre biopsier mens de er på prøve.
• Pasienter må ha mottatt frontlinjebehandling for metastatisk sykdom med taxan, trastuzumab og pertuzumab (THP; docetaxel eller paklitaxel tillatt) og kommet videre i behandlingen eller vært intolerante overfor behandling. Pasienter må ha mottatt minst én tidligere behandling i metastatisk setting. Tidligere behandling med ado-trastuzumab (T-DM1) er tillatt.
• Kvinne eller mann over eller lik 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1.

• Pasienter må ha tilstrekkelig benmargsfunksjon som definert nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1500/mcL (> 1,5X 10(6)/L)
  • blodplater større enn eller lik 100 000/mcL
  • hemoglobin større enn eller lik 9 mg/dL (transfusjon for å oppnå hemoglobin større enn eller lik 9 mg/dL innen 24 timer før dosering er tillatt)

• Pasienter må ha tilstrekkelig nyrefunksjon, definert som:

  • serumkreatinin mindre enn eller lik 1,5 X øvre normalgrense (ULN) ELLER
  • målt eller beregnet kreatininclearance større enn eller lik 60 ml/min for deltaker med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN (Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance (CrCl).
• Pasienter må ha tilstrekkelig leverfunksjon, definert som aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) nivåer mindre enn eller lik 3 X ULN og total bilirubin < 1,5 X ULN, med mindre kjent diagnose av Gilberts syndrom, hvor bilirubin er mindre enn eller lik. til 5 mg/dL vil være tillatt. Gilberts syndrom vil bli definert som forhøyet ukonjugert bilirubin, med konjugert (direkte) bilirubin innenfor normalområdet og mindre enn 20 % av totalen. Totalt bilirubin vil være tillatt opp til 5 mg/dL, hvis pasienter har historiske avlesninger i samsvar med definisjonen av Gilberts syndrom før de går inn i studien. Tilstrekkelig leverfunksjon for pasienter med kjente levermetastaser er definert som ASAT- og ALAT-nivåer mindre enn eller lik 5 X ULN.
• Pasienter må ha adekvat hjertefunksjon som definert av en ejeksjonsfraksjon større enn eller lik 50 %.

• Effektene av BN-Brachyury, entinostat, M7824 og T-DM1 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Imidlertid er de to komponentene i T-DM1 kjent for å ha negative fostereffekter, inkludert oligohydramnios og oligohydramnios-sekvens (pulmonal hypoplasi, skjelettmisdannelser og neonatal død). Av denne grunn:

  • Kvinner i fertil alder må godta å bruke adekvat prevensjonsstudie, så lenge studiedeltakelsen varer og i 7 måneder etter siste dose med studiemedisin. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
  • Menn bør avstå fra å bli far til barn eller donere sæd under studien og i 4 måneder etter siste dose med studiemedisiner.

• Pasienter med godt kontrollert humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon er kvalifisert for utprøving så lenge:

  • På en effektiv antiretroviral terapi (ART) 4 uker og med bevis på viral undertrykkelse som definert som HIV-virusmengde 400 kopier/ml i løpet av de siste 3 månedene;
  • Klynge av differensiering 4 (CD4) større enn eller lik 200 celler/mikroL i løpet av de siste 3 månedene; og

  • Ingen rapporterte opportunistiske infeksjoner innen 6 måneder før påmelding, bortsett fra følgende som vil være tillatt:

    Jeg. Esophageal candidiasis behandlet i løpet av de siste 6 månedene eller forbedres for tiden med antifungal behandling.

ii. Oralt og/eller genital herpes simplex-virus (HSV) behandlet i løpet av de siste 6 månedene eller i bedring med antiviral behandling.

iii. Mycobacterium avium-infeksjon de siste 6 månedene eller som har vært behandlet i minst 1 måned.

• Pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon er kvalifisert for utprøving så lenge HBV-virusmengden ikke kan påvises ved suppressiv terapi, hvis indisert.
• Pasienter med infeksjon med hepatitt C-virus (HCV) i anamnesen må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for øyeblikket er i behandling, er de kvalifisert dersom de har en ikke-detekterbar eller ikke-kvantifiserbar HCV-ribonukleinsyre (RNA) 12 uker eller lenger etter endelig behandlingsavslutning.
• Pasienter må kunne forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Pasienter som har fått kjemoterapi, inkludert herceptin og/eller pertuzumab i løpet av de siste 3 ukene (6 uker for nitrosourea eller mitomycin); andre undersøkelsesmidler eller et programmert celledødsprotein 1/programmert dødsligand 1 (PD-1/L1)-middel innen 4 uker før studieregistrering.
• Pasienter som har fått strålebehandling innen 4 uker før studiestart.
• Pasienter med aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger. Pasienter med behandlede hjernemetastaser er imidlertid kvalifisert dersom det ikke er tegn på magnetisk resonanstomografi (MRI) på progresjon i 6 uker etter at behandlingen er fullført (ingen strålebehandling innen 6 uker) og innen 28 dager før den første dosen av utprøvingsmedisin eller asymptomatisk hjernemetastase. Pasienter som trenger immunsuppressive doser av systemiske kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonekvivalent) for palliasjon er ekskludert.
• Pasienter med en historie med en annen invasiv malignitet mindre enn eller lik 3 år før registrering (pasienter med ikke-melanom hudkreft, karsinom in situ i bryst eller livmorhals er kvalifisert).
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som midler brukt i studien. For eksempel reaksjon på tidligere vaksinasjon med vacciniavirus eller kjent overfølsomhetsreaksjon mot fullt humaniserte monoklonale antistoffer (Grad over eller lik 3 National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAEv5).
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående aktiv infeksjon som krever systemisk behandling med pågående antibiotika (kvalifisert hvis kan stoppe antibiotika på innmeldingsdagen), ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosial situasjon som etter oppfatning av primæretterforskeren ville forby pasienten å overholde studiekravene.
• Kjent historie med en gastrointestinal sykdom som etter etterforskerens mening ville forhindre absorpsjon av entinostat, som er et oralt middel. (KUN arm 3)
• Pasienter med benmetastaser som har startet denosumab eller en bisfosfonatbehandling innen 28 dager før eller etter syklus 1 dag 1. Fortsettelse av tidligere behandling er tillatt.
• Pasienter med arvelige blødningsforstyrrelser, en historie med blødende diatese som von Willebrand Factor (VWF) mangel eller nylige (innen 3 måneder før registrering) klinisk signifikante blødningshendelser som, etter utforskerens vurdering, ville forstyrre pasientens evne til å bære. ut behandlingsprogrammet.

• Pasienter skal ikke ha noen tegn på å være immunkompromittert som oppført nedenfor:

  • Aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Pasienter har tillatelse til å melde seg inn hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av en autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger etter vurderingen av primæretterforsker.
  • Endret immunfunksjon, som etter hovedetterforskerens (PI) vurdering kan påvirke en pasients evne til adekvat å engasjere immunsystemet og svare på immunterapimidlene som administreres, inkludert men ikke begrenset til: inflammatorisk tarmsykdom; aktiv infeksiøs enteritt; eosinofil enteritt; lupus erytematøs; ankyloserende spondylitt; sklerodermi; multippel sklerose. Disse kriteriene inkluderer ikke all sykdom med en immunrelatert komponent, men er ikke autoimmun i naturen eller har en primær endring i den generelle immunfunksjonen som kan forstyrre vaksinens virkningsmekanisme, for eksempel cøliaki.
  • Immunsuppressiv terapi etter organtransplantasjon.
• Samtidig bruk av kronisk bruk av systemiske steroider, bortsett fra fysiologiske doser av systemiske steroider for erstatning, definert som 10 mg prednison per dag eller tilsvarende, eller lokal (topisk, nasal, oftalmisk eller inhalert) steroidbruk eller tidligere samtidig bruk med kjemoterapi. Systemiske steroider må ha blitt seponert >2 uker før prøvestart. Tidligere bruk av kortikosteroider i kortsiktige ordninger (varighet kortere enn 3 dager) for indikasjoner som profylakse av reaksjoner på intravenøs kontrast for bildestudier eller kjemoterapirelaterte bivirkninger (AE) anses ikke som en del av denne eksklusjonen. Tidligere bruk av kortikosteroider for hjernemetastaser som avsluttes minst 14 dager før registrering anses ikke som en del av disse eksklusjonskriteriene.
• Gravide og ammende kvinner er ekskludert fra denne studien på grunn av potensialet for teratogene eller abortfremkallende effekter med alle midlene involvert i denne studien.
• Klinisk signifikant kardiomyopati, koronarsykdom, kronisk hjertesvikt (CHF; New York Heart Association klasse III eller IV eller sykehusinnleggelse for CHF), eller cerebrovaskulær ulykke innen 6 måneder før innmelding.
• Pasienter med myokarditt i anamnesen er ekskludert på grunn av potensialet for myokarditt med anti-PD-L1-antistoffer.
• Pasienter med pulsoksymetri < 92 % på romluft vil bli ekskludert på grunn av potensialet for pneumonitt med anti-PD-L1 antistoffer.
• Enhver annen tilstand som, etter hovedetterforskerens eller den medisinske overvåkerens oppfatning, indikerer at forsøkspersonen er en dårlig kandidat for den kliniske utprøvingen eller ville sette forsøkspersonen eller integriteten til de innhentede dataene i fare.

KVALIFIKASJONSKRITERIER FOR ARM 2 OG 3: M7824, BN-BRACHYURY, T-DM1 +/- ENTINOSTAT I HER2+BC

INKLUSJONSKRITERIER:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk HER2+ brystkreft. HER2 positiv eller amplifisert brystkreft er definert som IHC 3+ eller FISH gjennomsnittlig HER2 kopiantall større enn eller lik 6 signaler per celle eller HER2/CEP17 større enn eller lik 2,0. (117) HER2-testing må ha blitt utført i et laboratorium akkreditert av College of American Pathology (CAP) eller en annen akkrediteringsenhet.
• Pasienter må ha hormonreseptornegativ HER2+ brystkreft. Hormonreseptornegativ er definert som østrogenreseptor < 10 % av IHC og progesteronreseptor <10 % av IHC.
• Pasienter må ha målbar sykdom, i henhold til RECIST 1.1.
• Pasienter i kohort 3 må ha minst én lesjon som anses som trygg for biopsi og være villige til å gjennomgå opptil tre biopsier mens de er på prøve.
• Pasienter må ha mottatt frontlinjebehandling for metastatisk sykdom med taxan, trastuzumab og pertuzumab (THP; docetaxel eller paklitaxel tillatt) og kommet videre i behandlingen eller vært intolerante overfor behandling. Pasienter må ha mottatt minst én tidligere behandling i metastatisk setting. Tidligere T-DM1-behandling er tillatt.
• Kvinne eller mann over eller lik 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1

• Pasienter må ha tilstrekkelig benmargsfunksjon som definert nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1500/mcL (større enn eller lik 1,5X 106/L)
  • blodplater større enn eller lik 100 000/mcL
  • hemoglobin større enn eller lik 9 mg/dL (transfusjon for å oppnå hemoglobin større enn eller lik 9 mg/dL innen 24 timer før dosering er tillatt)

• Pasienter må ha tilstrekkelig nyrefunksjon, definert som:

  • serumkreatinin mindre enn eller lik 1,5 X øvre normalgrense (ULN) ELLER
  • målt eller beregnet kreatininclearance større enn eller lik 60 ml/min for deltaker med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl).
• Pasienter må ha adekvat leverfunksjon, definert som ASAT- og ALAT-nivåer mindre enn eller lik 3 X ULN og total bilirubin < 1,5 X ULN, med mindre kjent diagnose av Gilberts syndrom, hvor bilirubin mindre enn eller lik 5 mg/dL vil være tillatt . Gilberts syndrom vil bli definert som forhøyet ukonjugert bilirubin, med konjugert (direkte) bilirubin innenfor normalområdet og mindre enn 20 % av totalen. Totalt bilirubin vil være tillatt opp til 5 mg/dL, hvis pasienter har historiske avlesninger i samsvar med definisjonen av Gilberts syndrom før de går inn i studien. Tilstrekkelig leverfunksjon for pasienter med kjente levermetastaser er definert som ASAT- og ALAT-nivåer mindre enn eller lik 5 X ULN.
• Pasienter må ha adekvat hjertefunksjon som definert av en ejeksjonsfraksjon større enn eller lik 50 %.

• Effektene av BN-Brachyury, entinostat, M7824 og T-DM1 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Imidlertid er de to komponentene i T-DM1 kjent for å ha negative fostereffekter, inkludert oligohydramnios og oligohydramnios-sekvens (pulmonal hypoplasi, skjelettmisdannelser og neonatal død). Av denne grunn,

  • Kvinner i fertil alder må godta å bruke adekvat prevensjonsstudie, så lenge studiedeltakelsen varer og i 7 måneder etter siste dose med studiemedisin. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien.