BN-Brachyury, Entinostat, Adotrastuzumab Emtansine és M7824 előrehaladott stádiumú emlőrákban (BrEAsT)

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt, metasztatikus humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2+) emlőrákja kell. A HER2-pozitív vagy amplifikált emlőrák meghatározása: az immunhisztokémiai (IHC) 3+ vagy fluoreszcens in situ hibridizációs (FISH) átlagos HER2 kópiaszáma legalább 6 jel sejtenként, vagy a HER2/kromoszómaszámláló 17 szonda (CEP17) nagyobb vagy egyenlő, mint 2.0-ra. A HER2-tesztet a College of American Pathology (CAP) vagy más akkreditáló szervezet által akkreditált laboratóriumban kell elvégezni.
• A betegeknek hormonreceptor-negatív, HER2+ emlőrákban kell szenvedniük. Hormonreceptor-negatívnak minősül, ha az ösztrogénreceptor az immunhisztokémia (IHC) szerint 10%-nál kevesebb, az IHC szerint pedig a progeszteronreceptor 10%-nál kevesebb.
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) szerint 1.1.
• A betegeknek legalább egy olyan lézióval kell rendelkezniük, amelyet biztonságosnak ítéltek biopsziára, és hajlandónak kell lenniük akár három biopszia elvégzésére is a vizsgálat alatt.
• A betegeknek elsővonalbeli kezelésben kell részesülniük a metasztatikus betegség miatt taxánnal, trastuzumabbal és pertuzumabbal (THP; docetaxel vagy paklitaxel megengedett), és a kezelés során előrehaladott állapotban kellett lenniük, vagy nem tolerálták a kezelést. A betegeknek legalább egy előzetes kezelésben kell részesülniük metasztatikus környezetben. Előzetes ado-trastuzumab (T-DM1) terápia megengedett.
• 18 éves vagy annál idősebb nő vagy férfi.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.

• A betegeknek megfelelő csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • abszolút neutrofilszám 1500/mcL vagy egyenlő (> 1,5X 10(6)/l)
  • 100 000/mcL vagy annál nagyobb vérlemezkék
  • hemoglobin 9 mg/dl vagy annál nagyobb (transzfúzió a 9 mg/dl vagy annál nagyobb hemoglobin eléréséhez az adagolás előtti 24 órán belül megengedett)

• A betegeknek megfelelő vesefunkcióval kell rendelkezniük, a következőképpen definiálva:

  • a szérum kreatininszintje a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szeresénél vagy azzal egyenlő, VAGY
  • mért vagy számított kreatinin-clearance nagyobb vagy egyenlő, mint 60 ml/perc azoknál a résztvevőknél, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi ULN-nek (a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) is használható a kreatinin- vagy kreatinin-clearance (CrCl) helyett).
• A betegeknek megfelelő májműködéssel kell rendelkezniük, amelynek meghatározása szerint az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és az alanin-aminotranszferáz (ALT) szintje legfeljebb a normálérték felső határának 3-szorosa, az összbilirubin pedig kevesebb, mint 1,5-szerese a normálérték felső határának, kivéve, ha ismert Gilbert-szindróma diagnózisa, ahol a bilirubin kevesebb, mint vagy egyenlő. 5 mg/dl-ig megengedett. A Gilbert-szindrómát a nem konjugált bilirubin emelkedett szintjeként határozzák meg, a konjugált (direkt) bilirubin a normál tartományon belül van, és az összérték kevesebb mint 20%-a. A teljes bilirubin 5 mg/dl-ig megengedett, ha a betegek múltbeli leolvasása megfelel a Gilbert-szindróma meghatározásának a vizsgálatba való bekapcsolódás előtt. Az ismert májmetasztázisokkal rendelkező betegek megfelelő májműködése a normálérték felső határának 5-szörösénél kisebb vagy azzal egyenlő AST- és ALT-szint.
• A betegeknek megfelelő szívműködéssel kell rendelkezniük, amelyet 50%-nál nagyobb vagy egyenlő ejekciós frakció határoz meg.

• A BN-Brachyury, az entinostat, az M7824 és a T-DM1 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. A T-DM1 két összetevője azonban ismert, hogy negatív magzati hatásokkal jár, beleértve az oligohydramnion és az oligohydramnion szekvenciáját (tüdőhipoplázia, csontváz rendellenességek és újszülöttkori halál). Emiatt:

  • A fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlási vizsgálatba való belépéshez a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 7 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
  • A férfiaknak tartózkodniuk kell a gyermeknemzéstől vagy a spermiumok adományozásától a vizsgálat alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 4 hónapig.

• A jól kontrollált humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzésben szenvedő betegek mindaddig jogosultak a vizsgálatra, amíg:

  • Hatékony anti-retrovirális terápiában (ART) 4 hétig, és a vírusszuppresszió bizonyítéka mellett HIV vírusterhelésként definiált 400 kópia/ml az elmúlt 3 hónapban;
  • 4-es differenciálódási klaszter (CD4) legalább 200 sejt/mikroL az elmúlt 3 hónapban; és

  • A beiratkozást megelőző 6 hónapon belül nem jelentettek opportunista fertőzést, kivéve a következőket, amelyek megengedettek:

    én. Az elmúlt 6 hónapban kezelt nyelőcső candidiasis, vagy gombaellenes kezeléssel jelenleg javul.

ii. Orális és/vagy genitális herpes simplex vírus (HSV), amelyet az elmúlt 6 hónapban kezeltek, vagy jelenleg javul vírusellenes kezelés.

iii. Mycobacterium avium fertőzés az elmúlt 6 hónapban, vagy amelyet legalább 1 hónapja kezeltek.

• A krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedő betegek mindaddig jogosultak a vizsgálatra, amíg a HBV vírusterhelés nem mutatható ki szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek jogosultak arra, hogy 12 héttel vagy tovább a kezelés végleges befejezése után kimutathatatlan vagy nem számszerűsíthető HCV ribonukleinsav (RNS) áll rendelkezésre.
• A betegeknek képesnek kell lenniük az írásos beleegyező nyilatkozat megértésére és aláírására.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Azok a betegek, akik kemoterápiában részesültek, beleértve a herceptint és/vagy pertuzumabot az elmúlt 3 hétben (nitrozoureák vagy mitomicin esetében 6 hét); egyéb vizsgálati szerek vagy programozott sejthalál fehérje 1/programozott halál-ligandum 1 (PD-1/L1) ágens a vizsgálatba való felvételt megelőző 4 héten belül.
• Azok a betegek, akik a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül sugárkezelésben részesültek.
• Az aktív agyi metasztázisokkal vagy leptomeningeális metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk miatt, valamint azért, mert gyakran fejlődik ki náluk progresszív neurológiai diszfunkció, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését. Mindazonáltal a kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak arra, hogy a kezelés befejezése után 6 hétig (nincs sugárkezelés) és a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül mágneses rezonancia képalkotás (MRI) nem mutatható ki progresszió, vagy tünetmentes. agyi metasztázis. Azok a betegek, akiknek immunszuppresszív dózisú szisztémás kortikoszteroid (> 10 mg/nap prednizon-ekvivalens) palliációra van szükségük, nem tartoznak ide.
• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében más invazív rosszindulatú daganat szerepel a beiratkozás előtt legfeljebb 3 évvel (nem melanómás bőrrákban, in situ emlő- vagy méhnyakrákban szenvedő betegek jogosultak).
• A vizsgálatban használt anyagokhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története. Például reakció a vaccinia vírussal végzett korábbi vakcinációra vagy ismert túlérzékenységi reakció teljesen humanizált monoklonális antitestekre (Grade nagyobb vagy egyenlő, mint a 3 National Cancer Institute (NCI) – A mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAEv5).
• Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő aktív fertőzést, amely folyamatban lévő antibiotikumokkal végzett szisztémás kezelést igényel (jogosult, ha leállíthatja az antibiotikumot a beiratkozás napján), instabil angina pectoris, szívritmuszavar vagy pszichiátriai betegség/szociális helyzet, amely a beteg véleménye szerint az elsődleges vizsgáló megtiltja a betegnek, hogy megfeleljen a vizsgálati követelményeknek.
• Ismert emésztőrendszeri betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint megakadályozná az entinosztát felszívódását, amely orális szer. (CSAK 3. kar)
• Olyan csontmetasztázisban szenvedő betegek, akik denosumab- vagy biszfoszfonát-terápiát kezdtek el az 1. ciklust megelőző 28 napon belül, 1. nap. A korábbi kezelés folytatása megengedett.
• Öröklött vérzési rendellenességben szenvedő betegek, akiknek az anamnézisében vérzéses diathesis szerepel, például von Willebrand-faktor (VWF) hiánya, vagy a közelmúltban (a felvételt megelőző 3 hónapon belül) olyan klinikailag jelentős vérzéses események fordultak elő, amelyek a vizsgáló megítélése szerint befolyásolnák a beteg hordozási képességét. ki a kezelési programot.

• A betegeknél nem lehet bizonyíték arra, hogy immunhiányosak, az alábbiak szerint:

  • Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegség. Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapot miatti reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotok esetén engedélyezett a beiratkozás. elsődleges nyomozó.
  • Változott immunfunkció, amely a vezető kutató (PI) megítélése szerint befolyásolhatja a páciens azon képességét, hogy megfelelően bekapcsolódjon az immunrendszerbe és reagáljon a beadott immunterápiás szerekre, beleértve, de nem kizárólagosan: gyulladásos bélbetegség; aktív fertőző enteritis; eozinofil bélgyulladás; lupus erythemás; spondylitis ankylopoetica; szkleroderma; sclerosis multiplex. Ezek a kritériumok nem tartalmaznak minden olyan betegséget, amely immunrendszerrel összefüggő komponenssel rendelkezik, de nem autoimmun jellegűek, vagy nem rendelkeznek olyan elsődleges változással az általános immunfunkcióban, amely megzavarhatja a vakcina hatásmechanizmusát, például cöliákia.
  • Immunszuppresszív terápia szervátültetés után.
• Szisztémás szteroidok krónikus szedésének egyidejű alkalmazása, kivéve a fiziológiás dózisú szisztémás szteroidok helyettesítését, amelyet napi 10 mg prednizonban vagy azzal egyenértékű dózisban határoznak meg, vagy helyi (helyi, nazális, szemészeti vagy inhalációs) szteroidhasználatot vagy korábbi kemoterápiás egyidejű alkalmazást. A szisztémás szteroidok adását több mint 2 héttel a vizsgálat megkezdése előtt abba kell hagyni. A kortikoszteroidok rövid távú (3 napnál rövidebb időtartamú) alkalmazását olyan indikációkra, mint például az intravénás kontrasztra adott reakciók megelőzése képalkotó vizsgálatokban vagy a kemoterápiával kapcsolatos mellékhatások (AE) nem tekintik e kizárás részének. A kortikoszteroidok agyi metasztázisok esetén történő korábbi alkalmazása, amely legalább 14 nappal a felvétel előtt véget ért, nem tartozik a kizárási kritériumok közé.
• A terhes és szoptató nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a vizsgálatban részt vevő összes szer teratogén vagy abortív hatást okozhat.
• Klinikailag jelentős kardiomiopátia, koszorúér-betegség, krónikus szívelégtelenség (CHF; New York Heart Association III. vagy IV. osztálya vagy CHF miatti kórházi kezelés), vagy cerebrovascularis baleset a felvételt megelőző 6 hónapon belül.
• Azok a betegek, akiknek anamnézisében szívizomgyulladás szerepel, kizárásra került a PD-L1 elleni antitestek miatti myocarditis lehetősége miatt.
• Azok a betegek, akiknek pulzoximetriás mérése < 92% szobalevegőn, kizárásra kerül, mivel fennáll az anti-PD-L1 antitestek okozta tüdőgyulladás lehetősége.
• Minden egyéb olyan állapot, amely a vizsgálatvezető vagy az orvosi megfigyelő véleménye szerint azt jelezné, hogy az alany rossz jelölt a klinikai vizsgálatra, vagy veszélyeztetné az alanyt vagy a kapott adatok sértetlenségét.

A 2. ÉS 3. ARMS ALKALMAZÁSI FELTÉTELEI: M7824, BN-BRACHYURY, T-DM1 +/- ENTINOSTAT IN HER2+BC

BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt áttétes HER2+ emlőrák kell. A HER2-pozitív vagy amplifikált emlőrák definíciója szerint az IHC 3+ vagy FISH átlagos HER2 kópiaszáma sejtenként legalább 6 jel, vagy a HER2/CEP17 2,0 vagy annál nagyobb. (117) A HER2-tesztet a College of American Pathology (CAP) vagy más akkreditáló szervezet által akkreditált laboratóriumban kell elvégezni.
• A betegeknek hormonreceptor-negatív, HER2+ emlőrákban kell szenvedniük. Hormonreceptor negatívnak minősül, ha az ösztrogénreceptor az IHC szerint <10%, a progeszteronreceptor pedig <10% az IHC szerint.
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, a RECIST 1.1 szerint.
• A 3. kohorszba tartozó betegeknek legalább egy biopsziás vizsgálatra biztonságosnak ítélt lézióval kell rendelkezniük, és hajlandónak kell lenniük akár három biopsziás vizsgálatra is a vizsgálat alatt.
• A betegeknek elsővonalbeli kezelésben kell részesülniük a metasztatikus betegség miatt taxánnal, trastuzumabbal és pertuzumabbal (THP; docetaxel vagy paklitaxel megengedett), és a kezelés során előrehaladott állapotban kellett lenniük, vagy nem tolerálták a kezelést. A betegeknek legalább egy előzetes kezelésben kell részesülniük metasztatikus környezetben. Előzetes T-DM1 terápia megengedett.
• 18 éves vagy annál idősebb nő vagy férfi.
• Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1

• A betegeknek megfelelő csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • abszolút neutrofilszám 1500/mcL vagy annál nagyobb (1,5X 106/l vagy annál nagyobb)
  • 100 000/mcL vagy annál nagyobb vérlemezkék
  • hemoglobin 9 mg/dl vagy annál nagyobb (transzfúzió a 9 mg/dl vagy annál nagyobb hemoglobin eléréséhez az adagolás előtti 24 órán belül megengedett)

• A betegeknek megfelelő vesefunkcióval kell rendelkezniük, a következőképpen definiálva:

  • a szérum kreatininszintje a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szeresénél vagy azzal egyenlő, VAGY
  • mért vagy számított kreatinin-clearance nagyobb vagy egyenlő, mint 60 ml/perc azoknál a résztvevőknél, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi ULN-nek (a GFR használható kreatinin vagy CrCl helyett is).
• A betegeknek megfelelő májműködéssel kell rendelkezniük, amelynek meghatározása szerint az AST- és ALT-szint a normálérték felső határának 3-szorosa vagy egyenlő, a teljes bilirubin pedig kevesebb, mint 1,5-szerese a normálérték felső határának, kivéve, ha ismert Gilbert-szindróma diagnózisa, ahol 5 mg/dl-nél kisebb bilirubinszint megengedett. . A Gilbert-szindrómát a nem konjugált bilirubin emelkedett szintjeként határozzák meg, a konjugált (direkt) bilirubin a normál tartományon belül van, és az összérték kevesebb mint 20%-a. A teljes bilirubin 5 mg/dl-ig megengedett, ha a betegek múltbeli leolvasása megfelel a Gilbert-szindróma meghatározásának a vizsgálatba való bekapcsolódás előtt. Az ismert májmetasztázisokkal rendelkező betegek megfelelő májműködése a normálérték felső határának 5-szörösénél kisebb vagy azzal egyenlő AST- és ALT-szint.
• A betegeknek megfelelő szívműködéssel kell rendelkezniük, amelyet 50%-nál nagyobb vagy egyenlő ejekciós frakció határoz meg.

• A BN-Brachyury, az entinostat, az M7824 és a T-DM1 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. A T-DM1 két összetevője azonban ismert, hogy negatív magzati hatásokkal jár, beleértve az oligohydramnion és az oligohydramnion szekvenciáját (tüdőhipoplázia, csontváz rendellenességek és újszülöttkori halál). Emiatt,

  • A fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlási vizsgálatba való belépéshez a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 7 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban.