BN-Brachyury, Entinostat, Adotrastuzumab Emtansine y M7824 en cáncer de mama en estadio avanzado (MAMA)

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Los pacientes deben tener cáncer de mama metastásico del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2+) confirmado histológica o citológicamente. El cáncer de mama HER2 positivo o amplificado se define como inmunohistoquímica (IHC) 3+ o hibridación in situ con fluorescencia (FISH) número promedio de copias de HER2 mayor o igual a 6 señales por célula o HER2/sonda de enumeración cromosómica 17 (CEP17) mayor o igual a 2.0. Las pruebas de HER2 deben haberse realizado en un laboratorio acreditado por el Colegio Americano de Patología (CAP) u otra entidad de acreditación.
• Los pacientes deben tener cáncer de mama HER2+ con receptor hormonal negativo. Receptor hormonal negativo se define como receptor de estrógeno < 10% por inmunohistoquímica (IHC) y receptor de progesterona < 10% por IHC.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1.
• Los pacientes deben tener al menos una lesión que se considere segura para la biopsia y estar dispuestos a someterse a hasta tres biopsias durante el ensayo.
• Los pacientes deben haber recibido tratamiento de primera línea para la enfermedad metastásica con un taxano, trastuzumab y pertuzumab (THP; se permiten docetaxel o paclitaxel) y progresaron en el tratamiento o no toleraron el tratamiento. Los pacientes deben haber recibido al menos un tratamiento previo en el entorno metastásico. Se permite la terapia previa con ado-trastuzumab (T-DM1).
• Mujer o hombre mayor o igual a 18 años.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.

• Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/mcL (> 1,5X 10(6)/L)
  • plaquetas mayores o iguales a 100.000/mcL
  • hemoglobina mayor o igual a 9 mg/dL (se permite la transfusión para obtener hemoglobina mayor o igual a 9 mg/dL dentro de las 24 horas previas a la dosificación)

• Los pacientes deben tener una función renal adecuada, definida como:

  • creatinina sérica inferior o igual a 1,5 X límite superior normal (ULN) O
  • aclaramiento de creatinina medido o calculado mayor o igual a 60 ml/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional (la tasa de filtración glomerular (GFR) también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina (CrCl).
• Los pacientes deben tener una función hepática adecuada, definida como niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) inferiores o iguales a 3 X LSN y bilirrubina total < 1,5 X LSN, a menos que se conozca el diagnóstico del síndrome de Gilbert, donde la bilirrubina es inferior o igual a a 5 mg/dL será permitido. El síndrome de Gilbert se definirá como bilirrubina no conjugada elevada, con bilirrubina conjugada (directa) dentro del rango normal y menos del 20% del total. La bilirrubina total se permitirá hasta 5 mg/dL, si los pacientes tienen lecturas históricas consistentes con la definición del síndrome de Gilbert antes de ingresar al estudio. La función hepática adecuada para pacientes con metástasis hepáticas conocidas se define como niveles de AST y ALT inferiores o iguales a 5 X LSN.
• Los pacientes deben tener una función cardíaca adecuada definida por una fracción de eyección mayor o igual al 50%.

• Se desconocen los efectos de BN-Brachyury, entinostat, M7824 y T-DM1 en el feto humano en desarrollo. Sin embargo, se sabe que los dos componentes de T-DM1 tienen efectos fetales negativos, incluidos el oligohidramnios y la secuencia de oligohidramnios (hipoplasia pulmonar, malformaciones esqueléticas y muerte neonatal). Por esta razón:

  • Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado al ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 7 meses posteriores a la última dosis del medicamento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
  • Los hombres deben abstenerse de engendrar un hijo o donar esperma durante el estudio y durante los 4 meses posteriores a la última dosis de los medicamentos del estudio.

• Los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) bien controlada son elegibles para el ensayo siempre que:

  • Con una terapia antirretroviral (TAR) eficaz durante 4 semanas y con evidencia de supresión viral definida como carga viral del VIH de 400 copias/mL en los últimos 3 meses;
  • Grupo de diferenciación 4 (CD4) mayor o igual a 200 células/microL en los últimos 3 meses; y

  • No se informaron infecciones oportunistas dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, excepto las siguientes que se permitirán:

    i. Candidiasis esofágica tratada en los últimos 6 meses o mejorando actualmente con tratamiento antimicótico.

ii. Virus del herpes simple oral y/o genital (VHS) tratado en los últimos 6 meses o mejorando actualmente con tratamiento antiviral.

iii. Infección por Mycobacterium avium en los últimos 6 meses o que haya sido tratada durante al menos 1 mes.

• Los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) son elegibles para el ensayo siempre que la carga viral del VHB sea indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen un ácido ribonucleico (ARN) del VHC indetectable o no cuantificable 12 semanas o más después de completar el tratamiento definitivo.
• Los pacientes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, incluidos herceptin y/o pertuzumab en las 3 semanas anteriores (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina); otros agentes en investigación o un agente de proteína de muerte celular programada 1/ligando de muerte programada 1 (PD-1/L1) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio.
• Pacientes que hayan recibido radioterapia en las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio.
• Los pacientes con metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo. Sin embargo, los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si no hay evidencia de progresión por imágenes de resonancia magnética (IRM) durante 6 semanas después de que finalice el tratamiento (sin radioterapia dentro de las 6 semanas) y dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del ensayo o pacientes asintomáticos. metástasis cerebral. Se excluyen los pacientes que requieren dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalente de prednisona) para paliación.
• Pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna invasiva menor o igual a 3 años antes de la inscripción (los pacientes con cánceres de piel no melanoma, carcinoma in situ de mama o cuello uterino son elegibles).
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes utilizados en el estudio. Por ejemplo, reacción a una vacunación previa con el virus vaccinia o reacción de hipersensibilidad conocida a anticuerpos monoclonales completamente humanizados (Grado mayor o igual a 3 Instituto Nacional del Cáncer (NCI) - Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAEv5).
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa en curso que requiere tratamiento sistémico con antibióticos en curso (elegible si puede suspender los antibióticos el día de la inscripción), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situación social que, en opinión de el investigador principal prohibiría al paciente cumplir con los requisitos del estudio.
• Antecedentes conocidos de una enfermedad gastrointestinal que, en opinión del investigador, impediría la absorción de entinostat, que es un agente oral. (Brazo 3 SOLAMENTE)
• Pacientes con metástasis óseas que hayan iniciado un tratamiento con denosumab o bisfosfonato en los 28 días anteriores o posteriores al día 1 del ciclo 1. Se permite la continuación del tratamiento anterior.
• Pacientes con trastornos hemorrágicos hereditarios, antecedentes de diátesis hemorrágica como la deficiencia del factor de von Willebrand (VWF) o eventos hemorrágicos clínicamente significativos recientes (dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción) que, a juicio del investigador, interferirían con la capacidad del paciente para llevar el programa de tratamiento.

• Los pacientes no deben tener evidencia de estar inmunocomprometidos como se indica a continuación:

  • Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los pacientes pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo en opinión del investigador principal.
  • Alteración de la función inmunitaria, que a juicio del investigador principal (PI) puede afectar la capacidad del paciente para activar adecuadamente el sistema inmunitario y responder a los agentes de inmunoterapia que se administran, incluidos, entre otros: enfermedad inflamatoria intestinal; enteritis infecciosa activa; enteritis eosinofílica; lupus eritematoso; espondiloartritis anquilosante; esclerodermia; esclerosis múltiple. Estos criterios no incluyen todas las enfermedades con un componente relacionado con el sistema inmunitario, pero que no sean de naturaleza autoinmune o tengan una alteración primaria en la función inmunitaria general que pueda interferir con el mecanismo de acción de la vacuna, por ejemplo, la enfermedad celíaca.
  • Terapia inmunosupresora post-trasplante de órganos.
• Uso concurrente de uso crónico de esteroides sistémicos, excepto para dosis fisiológicas de esteroides sistémicos de reemplazo, definidas como 10 mg de prednisona por día o equivalente, o uso de esteroides locales (tópicos, nasales, oftálmicos o inhalados) o uso previo concomitante con quimioterapia. Los esteroides sistémicos deben haberse interrumpido > 2 semanas antes del inicio del ensayo. El uso previo de corticosteroides en esquemas a corto plazo (duración inferior a 3 días) para indicaciones como la profilaxis de reacciones al contraste intravenoso para estudios de imagen o eventos adversos (EA) relacionados con la quimioterapia no se consideran parte de esta exclusión. El uso previo de corticosteroides para la metástasis cerebral que finaliza al menos 14 días antes de la inscripción no se considera parte de este criterio de exclusión.
• Las mujeres embarazadas y lactantes están excluidas de este estudio debido al potencial de efectos teratogénicos o abortivos con todos los agentes involucrados en este ensayo.
• Miocardiopatía clínicamente significativa, enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca crónica (CHF; New York Heart Association clase III o IV u hospitalización por CHF) o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Se excluyen los pacientes con antecedentes de miocarditis debido al potencial de miocarditis con anticuerpos anti-PD-L1.
• Los pacientes con oximetría de pulso < 92 % con aire ambiente serán excluidos debido al potencial de neumonitis con anticuerpos anti-PD-L1.
• Cualquier otra condición que, en opinión del investigador principal o del monitor médico, indicaría que el sujeto no es un buen candidato para el ensayo clínico o pondría en peligro al sujeto o la integridad de los datos obtenidos.

CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA ARMAS 2 Y 3: M7824, BN-BRACHYURY, T-DM1 +/- ENTINOSTAT IN HER2+BC

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Los pacientes deben tener cáncer de mama HER2+ metastásico confirmado histológica o citológicamente. El cáncer de mama HER2 positivo o amplificado se define como un número de copias de HER2 promedio IHC 3+ o FISH mayor o igual a 6 señales por célula o HER2/CEP17 mayor o igual a 2,0. (117) Las pruebas de HER2 deben haberse realizado en un laboratorio acreditado por el Colegio de Patología Estadounidense (CAP) u otra entidad de acreditación.
• Los pacientes deben tener cáncer de mama HER2+ con receptor hormonal negativo. Receptor hormonal negativo se define como receptor de estrógeno < 10% por IHC y receptor de progesterona < 10% por IHC.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, según RECIST 1.1.
• Los pacientes de la cohorte 3 deben tener al menos una lesión que se considere segura para la biopsia y estar dispuestos a someterse a hasta tres biopsias durante el ensayo.
• Los pacientes deben haber recibido tratamiento de primera línea para la enfermedad metastásica con un taxano, trastuzumab y pertuzumab (THP; se permiten docetaxel o paclitaxel) y progresaron en el tratamiento o no toleraron el tratamiento. Los pacientes deben haber recibido al menos un tratamiento previo en el entorno metastásico. Se permite la terapia previa con T-DM1.
• Mujer o hombre mayor o igual a 18 años.
• Estado funcional ECOG 0 o 1

• Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos superior o igual a 1500/mcL (superior o igual a 1,5X 106/L)
  • plaquetas mayores o iguales a 100.000/mcL
  • hemoglobina mayor o igual a 9 mg/dL (se permite la transfusión para obtener hemoglobina mayor o igual a 9 mg/dL dentro de las 24 horas previas a la dosificación)

• Los pacientes deben tener una función renal adecuada, definida como:

  • creatinina sérica inferior o igual a 1,5 X límite superior normal (ULN) O
  • aclaramiento de creatinina medido o calculado mayor o igual a 60 ml/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl).
• Los pacientes deben tener una función hepática adecuada, definida como niveles de AST y ALT inferiores o iguales a 3 X LSN y bilirrubina total < 1,5 X LSN, a menos que se conozca el diagnóstico de síndrome de Gilbert, donde se permitirá una bilirrubina inferior o igual a 5 mg/dL . El síndrome de Gilbert se definirá como bilirrubina no conjugada elevada, con bilirrubina conjugada (directa) dentro del rango normal y menos del 20% del total. La bilirrubina total se permitirá hasta 5 mg/dL, si los pacientes tienen lecturas históricas consistentes con la definición del síndrome de Gilbert antes de ingresar al estudio. La función hepática adecuada para pacientes con metástasis hepáticas conocidas se define como niveles de AST y ALT inferiores o iguales a 5 X LSN.
• Los pacientes deben tener una función cardíaca adecuada definida por una fracción de eyección mayor o igual al 50%.

• Se desconocen los efectos de BN-Brachyury, entinostat, M7824 y T-DM1 en el feto humano en desarrollo. Sin embargo, se sabe que los dos componentes de T-DM1 tienen efectos fetales negativos, incluidos el oligohidramnios y la secuencia de oligohidramnios (hipoplasia pulmonar, malformaciones esqueléticas y muerte neonatal). Por esta razón,

  • Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado al ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 7 meses posteriores a la última dosis del medicamento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio.