BN-Brachyury, Entinostat, Adotrastuzumab Emtansine et M7824 dans le cancer du sein au stade avancé (BrEAsT)

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• Les patientes doivent avoir un cancer du sein métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement avec le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2+). Le cancer du sein HER2 positif ou amplifié est défini comme immunohistochimie (IHC) 3+ ou hybridation in situ par fluorescence (FISH) nombre moyen de copies HER2 supérieur ou égal à 6 signaux par cellule ou HER2/sonde d'énumération chromosomique 17 (CEP17) supérieur ou égal à 2.0. Le test HER2 doit avoir été effectué dans un laboratoire accrédité par le College of American Pathology (CAP) ou une autre entité d'accréditation.
• Les patientes doivent avoir un cancer du sein HER2+ négatif pour les récepteurs hormonaux. Le récepteur hormonal négatif est défini comme un récepteur aux œstrogènes < 10 % par immunohistochimie (IHC) et un récepteur à la progestérone < 10 % par IHC.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1.
• Les patients doivent avoir au moins une lésion jugée sûre pour la biopsie et être disposés à subir jusqu'à trois biopsies pendant l'essai.
• Les patients doivent avoir reçu un traitement de première intention de la maladie métastatique avec un taxane, trastuzumab et pertuzumab (THP ; docétaxel ou paclitaxel autorisés) et avoir progressé sous traitement ou être intolérants au traitement. Les patients doivent avoir reçu au moins un traitement antérieur dans le cadre métastatique. Un traitement antérieur par ado-trastuzumab (T-DM1) est autorisé.
• Femme ou homme supérieur ou égal à 18 ans.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.

• Les patients doivent avoir une fonction médullaire adéquate telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/mcL (> 1,5X 10(6)/L)
  • plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mcL
  • hémoglobine supérieure ou égale à 9 mg/dL (la transfusion pour obtenir une hémoglobine supérieure ou égale à 9 mg/dL dans les 24 heures précédant l'administration est autorisée)

• Les patients doivent avoir une fonction rénale adéquate, définie comme :

  • créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) OU
  • clairance de la créatinine mesurée ou calculée supérieure ou égale à 60 mL/min pour les participants ayant des taux de créatinine > 1,5 X LSN en établissement (le débit de filtration glomérulaire (TFG) peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine (CrCl).
• Les patients doivent avoir une fonction hépatique adéquate, définie par des taux d'aspartate aminotransférase (AST) et d'alanine aminotransférase (ALT) inférieurs ou égaux à 3 X LSN et une bilirubine totale < 1,5 X LSN, sauf diagnostic connu de syndrome de Gilbert, où la bilirubine est inférieure ou égale à à 5 mg/dL seront autorisés. Le syndrome de Gilbert sera défini comme une bilirubine non conjuguée élevée, avec une bilirubine conjuguée (directe) dans la plage normale et inférieure à 20 % du total. La bilirubine totale sera autorisée jusqu'à 5 mg/dL, si les patients ont des lectures historiques conformes à la définition du syndrome de Gilbert avant d'entrer dans l'étude. Une fonction hépatique adéquate pour les patients présentant des métastases hépatiques connues est définie comme des taux d'AST et d'ALT inférieurs ou égaux à 5 X LSN.
• Les patients doivent avoir une fonction cardiaque adéquate telle que définie par une fraction d'éjection supérieure ou égale à 50 %.

• Les effets du BN-Brachyury, de l'entinostat, du M7824 et du T-DM1 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Cependant, les deux composants du T-DM1 sont connus pour avoir des effets fœtaux négatifs, notamment l'oligohydramnios et la séquence d'oligohydramnios (hypoplasie pulmonaire, malformations du squelette et décès néonatal). Pour cette raison:

  • Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate à l'entrée dans l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
  • Les hommes doivent s'abstenir de concevoir un enfant ou de donner du sperme pendant l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de médicaments à l'étude.

• Les patients dont l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est bien contrôlée sont éligibles à l'essai tant que :

  • Sous traitement antirétroviral (ART) efficace pendant 4 semaines et avec preuve de suppression virale définie comme une charge virale du VIH de 400 copies/mL au cours des 3 derniers mois ;
  • Cluster de différenciation 4 (CD4) supérieur ou égal à 200 cellules/microL au cours des 3 derniers mois ; et

  • Aucune infection opportuniste signalée dans les 6 mois précédant l'inscription, à l'exception des cas suivants qui seront autorisés :

    je. Candidose œsophagienne traitée au cours des 6 derniers mois ou en cours d'amélioration avec un traitement antifongique.

ii. Virus de l'herpès simplex (HSV) oral et/ou génital traité au cours des 6 derniers mois ou en cours d'amélioration avec un traitement antiviral.

iii. Infection à Mycobacterium avium au cours des 6 derniers mois ou traitée depuis au moins 1 mois.

• Les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) sont éligibles pour l'essai tant que la charge virale du VHB est indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont un acide ribonucléique (ARN) du VHC indétectable ou non quantifiable 12 semaines ou plus après la fin définitive du traitement.
• Les patients doivent être capables de comprendre et disposés à signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Patients ayant reçu une chimiothérapie, y compris l'herceptine et/ou le pertuzumab au cours des 3 semaines précédentes (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine) ; d'autres agents expérimentaux ou un agent de la protéine de mort cellulaire programmée 1/de la mort programmée du ligand 1 (PD-1/L1) dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude.
• Patients ayant reçu une radiothérapie dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude.
• Les patients présentant des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres. Cependant, les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles s'il n'y a aucune preuve de progression par imagerie par résonance magnétique (IRM) pendant 6 semaines après la fin du traitement (pas de radiothérapie dans les 6 semaines) et dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'essai ou asymptomatique métastase cérébrale. Les patients nécessitant des doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalent prednisone) pour les soins palliatifs sont exclus.
• Patients ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne invasive inférieurs ou égaux à 3 ans avant l'inscription (les patients atteints de cancers de la peau non mélanomes, de carcinomes in situ du sein ou du col de l'utérus sont éligibles).
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire aux agents utilisés dans l'étude. Par exemple, réaction à une vaccination antérieure avec le virus de la vaccine ou réaction d'hypersensibilité connue à des anticorps monoclonaux entièrement humanisés (Grade supérieur ou égal à 3 National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAEv5).
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection active en cours qui nécessite un traitement systémique avec des antibiotiques en cours (éligible si peut arrêter les antibiotiques le jour de l'inscription), une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/situation sociale qui, de l'avis de l'investigateur principal interdirait au patient de se conformer aux exigences de l'étude.
• Antécédents connus de maladie gastro-intestinale qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait l'absorption de l'entinostat, qui est un agent oral. (Bras 3 UNIQUEMENT)
• Patients présentant des métastases osseuses qui ont commencé un traitement par le dénosumab ou un bisphosphonate dans les 28 jours précédant ou suivant le cycle 1 Jour 1. La poursuite du traitement antérieur est autorisée.
• Patients présentant des troubles hémorragiques héréditaires, des antécédents de diathèse hémorragique telle qu'un déficit en facteur de von Willebrand (VWF) ou des événements hémorragiques récents (dans les 3 mois précédant l'inscription) cliniquement significatifs qui, selon le jugement de l'investigateur, interféreraient avec la capacité du patient à porter le programme de traitement.

• Les patients ne doivent présenter aucune preuve d'immunodépression comme indiqué ci-dessous :

  • Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections dont on ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent en l'absence d'un déclencheur externe de l'avis du chercheur principal.
  • Altération de la fonction immunitaire, qui, de l'avis de l'investigateur principal (IP), peut affecter la capacité d'un patient à engager adéquatement le système immunitaire et à répondre aux agents d'immunothérapie administrés, y compris, mais sans s'y limiter : les maladies inflammatoires de l'intestin ; entérite infectieuse active; entérite éosinophile; lupus érythémateux; spondylarthrite ankylosante; sclérodermie; sclérose en plaques. Ces critères n'incluent pas toutes les maladies avec une composante liée au système immunitaire mais ne sont pas de nature auto-immune ou présentent une altération primaire de la fonction immunitaire générale qui peut interférer avec le mécanisme d'action du vaccin, par exemple la maladie coeliaque.
  • Thérapie immunosuppressive post-greffe d'organe.
• Utilisation concomitante d'une utilisation chronique de stéroïdes systémiques, à l'exception des doses physiologiques de stéroïdes systémiques pour le remplacement, définies comme 10 mg de prednisone par jour ou équivalent, ou d'une utilisation locale de stéroïdes (topiques, nasaux, ophtalmiques ou inhalés) ou d'une utilisation concomitante antérieure avec une chimiothérapie. Les stéroïdes systémiques doivent avoir été arrêtés > 2 semaines avant le début de l'essai. L'utilisation antérieure de corticostéroïdes dans des schémas à court terme (durée inférieure à 3 jours) pour des indications telles que la prophylaxie des réactions au contraste intraveineux pour les études d'imagerie ou les événements indésirables (EI) liés à la chimiothérapie ne sont pas considérés comme faisant partie de cette exclusion. L'utilisation antérieure de corticostéroïdes pour les métastases cérébrales se terminant au moins 14 jours avant l'inscription n'est pas considérée comme faisant partie de ce critère d'exclusion.
• Les femmes enceintes et allaitantes sont exclues de cette étude en raison du potentiel d'effets tératogènes ou abortifs avec tous les agents impliqués dans cet essai.
• Cardiomyopathie cliniquement significative, maladie coronarienne, insuffisance cardiaque chronique (CHF; New York Heart Association classe III ou IV ou hospitalisation pour CHF) ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Les patients ayant des antécédents de myocardite sont exclus en raison du potentiel de myocardite avec des anticorps anti-PD-L1.
• Les patients avec une oxymétrie de pouls < 92 % à l'air ambiant seront exclus en raison du potentiel de pneumonie avec des anticorps anti-PD-L1.
• Toute autre condition qui, de l'avis du chercheur principal ou du moniteur médical, indiquerait que le sujet est un mauvais candidat pour l'essai clinique ou mettrait en péril le sujet ou l'intégrité des données obtenues.

CRITÈRES D'ÉLIGIBILITÉ POUR LES BRAS 2 ET 3 : M7824, BN-BRACHIURY, T-DM1 +/- ENTINOSTAT EN HER2+BC

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

• Les patientes doivent avoir un cancer du sein métastatique HER2+ confirmé histologiquement ou cytologiquement. Le cancer du sein HER2 positif ou amplifié est défini comme un nombre moyen de copies HER2 IHC 3+ ou FISH supérieur ou égal à 6 signaux par cellule ou HER2/CEP17 supérieur ou égal à 2,0. (117) Le test HER2 doit avoir été effectué dans un laboratoire accrédité par le College of American Pathology (CAP) ou une autre entité d'accréditation.
• Les patientes doivent avoir un cancer du sein HER2+ négatif pour les récepteurs hormonaux. Les récepteurs hormonaux négatifs sont définis comme des récepteurs aux œstrogènes < 10 % par IHC et des récepteurs à la progestérone < 10 % par IHC.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, selon RECIST 1.1.
• Les patients de la cohorte 3 doivent avoir au moins une lésion jugée sûre pour la biopsie et être disposés à subir jusqu'à trois biopsies pendant l'essai.
• Les patients doivent avoir reçu un traitement de première intention de la maladie métastatique avec un taxane, trastuzumab et pertuzumab (THP ; docétaxel ou paclitaxel autorisés) et avoir progressé sous traitement ou être intolérants au traitement. Les patients doivent avoir reçu au moins un traitement antérieur dans le cadre métastatique. Un traitement antérieur par T-DM1 est autorisé.
• Femme ou homme supérieur ou égal à 18 ans.
• Statut de performance ECOG 0 ou 1

• Les patients doivent avoir une fonction médullaire adéquate telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/mcL (supérieur ou égal à 1,5 X 106/L)
  • plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mcL
  • hémoglobine supérieure ou égale à 9 mg/dL (la transfusion pour obtenir une hémoglobine supérieure ou égale à 9 mg/dL dans les 24 heures précédant l'administration est autorisée)

• Les patients doivent avoir une fonction rénale adéquate, définie comme :

  • créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) OU
  • clairance de la créatinine mesurée ou calculée supérieure ou égale à 60 mL/min pour les participants ayant des taux de créatinine > 1,5 X LSN en établissement (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la ClCr).
• Les patients doivent avoir une fonction hépatique adéquate, définie par des taux d'AST et d'ALT inférieurs ou égaux à 3 X LSN et une bilirubine totale < 1,5 X LSN, sauf diagnostic connu de syndrome de Gilbert, où une bilirubine inférieure ou égale à 5 mg/dL sera autorisée . Le syndrome de Gilbert sera défini comme une bilirubine non conjuguée élevée, avec une bilirubine conjuguée (directe) dans la plage normale et inférieure à 20 % du total. La bilirubine totale sera autorisée jusqu'à 5 mg/dL, si les patients ont des lectures historiques conformes à la définition du syndrome de Gilbert avant d'entrer dans l'étude. Une fonction hépatique adéquate pour les patients présentant des métastases hépatiques connues est définie comme des taux d'AST et d'ALT inférieurs ou égaux à 5 X LSN.
• Les patients doivent avoir une fonction cardiaque adéquate telle que définie par une fraction d'éjection supérieure ou égale à 50 %.

• Les effets du BN-Brachyury, de l'entinostat, du M7824 et du T-DM1 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Cependant, les deux composants du T-DM1 sont connus pour avoir des effets fœtaux négatifs, notamment l'oligohydramnios et la séquence d'oligohydramnios (hypoplasie pulmonaire, malformations du squelette et décès néonatal). Pour cette raison,

  • Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate à l'entrée dans l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude.