BN-Brachyury, Entinostat, Adotrastuzumab Emtansine og M7824 i avanceret stadium af brystkræft (BrEAsT)

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2+) brystkræft. HER2 positiv eller amplificeret brystkræft er defineret som immunhistokemi (IHC) 3+ eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) gennemsnitligt HER2 kopiantal større end eller lig med 6 signaler pr. celle eller HER2/kromosom optælling probe 17 (CEP17) større end eller lig med til 2,0. HER2-test skal være udført i et laboratorium, der er akkrediteret af College of American Pathology (CAP) eller en anden akkrediteringsenhed.
• Patienter skal have hormonreceptornegativ HER2+ brystkræft. Hormonreceptornegativ defineres som østrogenreceptor < 10 % ved immunhistokemi (IHC) og progesteronreceptor < 10 % af IHC.
• Patienter skal have målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1.
• Patienter skal have mindst én læsion, der anses for at være sikker til biopsi og være villige til at gennemgå op til tre biopsier, mens de er på forsøg.
• Patienter skal have modtaget frontlinjebehandling for metastatisk sygdom med en taxan, trastuzumab og pertuzumab (THP; docetaxel eller paclitaxel tilladt) og gå videre i behandlingen eller være intolerante over for behandling. Patienter skal have modtaget mindst én tidligere behandling i metastaserende omgivelser. Forudgående ado-trastuzumab (T-DM1) behandling er tilladt.
• Kvinde eller mand større end eller lig med 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1.

• Patienter skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal større end eller lig med 1.500/mcL (> 1,5X 10(6)/L)
  • blodplader større end eller lig med 100.000/mcL
  • hæmoglobin større end eller lig med 9 mg/dL (transfusion for at opnå hæmoglobin større end eller lig med 9 mg/dL inden for 24 timer før dosering er tilladt)

• Patienter skal have tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som:

  • serumkreatinin mindre end eller lig med 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) ELLER
  • målt eller beregnet kreatininclearance større end eller lig med 60 ml/min for deltager med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN (Glomerulær filtrationshastighed (GFR) kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance (CrCl).
• Patienter skal have tilstrækkelig leverfunktion, defineret som aspartat aminotransferase (AST) og alanin aminotransferase (ALT) niveauer mindre end eller lig med 3 X ULN og total bilirubin < 1,5 X ULN, medmindre kendt diagnose af Gilberts syndrom, hvor bilirubin er mindre end eller lig med til 5 mg/dL vil være tilladt. Gilberts syndrom vil blive defineret som forhøjet ukonjugeret bilirubin, med konjugeret (direkte) bilirubin inden for normalområdet og mindre end 20 % af totalen. Total bilirubin vil være tilladt op til 5 mg/dL, hvis patienterne har historiske aflæsninger i overensstemmelse med definitionen af ​​Gilberts syndrom, før de påbegyndes studiet. Tilstrækkelig leverfunktion for patienter med kendte levermetastaser er defineret som ASAT- og ALAT-niveauer mindre end eller lig med 5 X ULN.
• Patienter skal have tilstrækkelig hjertefunktion som defineret ved en ejektionsfraktion større end eller lig med 50 %.

• Virkningerne af BN-Brachyury, entinostat, M7824 og T-DM1 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Imidlertid er de to komponenter i T-DM1 kendt for at have negative føtale virkninger, herunder oligohydramnios og oligohydramnios sekvens (pulmonal hypoplasi, skeletmisdannelser og neonatal død). Af denne grund:

  • Kvinder i den fødedygtige alder skal indvillige i at bruge passende præventionsstudie, så længe studiedeltagelsen varer og i 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
  • Mænd bør afstå fra at blive far til et barn eller donere sæd under undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

• Patienter med velkontrolleret human immundefektvirus (HIV) infektion er berettiget til forsøg, så længe:

  • På en effektiv antiretroviral terapi (ART) 4 uger og med tegn på viral suppression som defineret som HIV viral load 400 kopier/ml inden for de sidste 3 måneder;
  • Cluster of differentiation 4 (CD4) større end eller lig med 200 celler/mikroL inden for de sidste 3 måneder; og

  • Ingen rapporterede opportunistiske infektioner inden for 6 måneder før tilmelding, bortset fra følgende, som vil være tilladt:

    jeg. Esophageal candidiasis behandlet inden for de sidste 6 måneder eller i øjeblikket forbedres med antifungal behandling.

ii. Oral og/eller genital herpes simplex virus (HSV) behandlet inden for de sidste 6 måneder eller i øjeblikket forbedret med antiviral behandling.

iii. Mycobacterium avium-infektion inden for de sidste 6 måneder, eller som har været behandlet i mindst 1 måned.

• Patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion er berettiget til forsøg, så længe HBV-virusmængden ikke kan påvises ved suppressiv behandling, hvis det er indiceret.
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig eller ikke-kvantificerbar HCV-ribonukleinsyre (RNA) 12 uger eller længere efter den endelige behandlingsafslutning.
• Patienter skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter, der har modtaget kemoterapi, inklusive herceptin og/eller pertuzumab inden for de foregående 3 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin); andre forsøgsmidler eller et programmeret celledødsprotein 1/programmeret dødsligand 1-middel (PD-1/L1) inden for 4 uger før studieindskrivning.
• Patienter, der har modtaget strålebehandling inden for 4 uger før studiestart.
• Patienter med aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Patienter med behandlede hjernemetastaser er dog berettigede, hvis der ikke er tegn på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) for progression i 6 uger efter behandlingen er afsluttet (ingen strålebehandling inden for 6 uger) og inden for 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet eller asymptomatisk hjernemetastase. Patienter, der kræver immunsuppressive doser af systemiske kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonækvivalent) til palliation, er udelukket.
• Patienter med en anamnese med en anden invasiv malignitet mindre end eller lig med 3 år før indskrivning (patienter med ikke-melanom hudkræft, carcinom in situ i brystet eller livmoderhalsen er berettiget).
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning til midler, der er brugt i undersøgelsen. For eksempel reaktion på tidligere vaccination med vacciniavirus eller kendt overfølsomhedsreaktion over for fuldt humaniserede monoklonale antistoffer (Grad større end eller lig med 3 National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAEv5).
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende aktiv infektion, der kræver systemisk behandling med igangværende antibiotika (berettiget, hvis kan stoppe antibiotika på tilmeldingsdagen), ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/social situation, som efter vurderingen af den primære investigator ville forbyde patienten at overholde undersøgelseskravene.
• Kendt historie med en gastrointestinal sygdom, der efter efterforskerens mening ville forhindre absorptionen af ​​entinostat, som er et oralt middel. (KUN arm 3)
• Patienter med knoglemetastaser, som har påbegyndt denosumab- eller bisphosphonatbehandling inden for 28 dage før eller efter cyklus 1 dag 1. Fortsættelse af tidligere behandling er tilladt.
• Patienter med arvelige blødningsforstyrrelser, en anamnese med blødende diatese såsom von Willebrand Factor (VWF) mangel eller nylige (inden for 3 måneder før indskrivning) klinisk signifikante blødningshændelser, der efter investigatorens vurdering ville forstyrre patientens evne til at bære ud af behandlingsprogrammet.

• Patienter bør ikke have tegn på at være immunkompromitteret som anført nedenfor:

  • Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Patienter har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af en autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger efter vurderingen af primær efterforsker.
  • Ændret immunfunktion, som efter principal investigator (PI) vurderer, at den kan påvirke en patients evne til tilstrækkeligt at engagere immunsystemet og reagere på de immunterapimidler, der administreres, herunder men ikke begrænset til: inflammatorisk tarmsygdom; aktiv infektiøs enteritis; eosinofil enteritis; lupus erytematøs; ankyloserende spondylitis; sklerodermi; multipel sclerose. Disse kriterier omfatter ikke al sygdom med en immunrelateret komponent, men er ikke autoimmun af natur eller har en primær ændring i den generelle immunfunktion, der kan interferere med vaccinens virkningsmekanisme, for eksempel cøliaki.
  • Immunsuppressiv terapi efter organtransplantation.
• Samtidig brug af kronisk brug af systemiske steroider, bortset fra fysiologiske doser af systemiske steroider til erstatning, defineret som 10 mg prednison pr. dag eller tilsvarende, eller lokal (topisk, nasal, oftalmisk eller inhaleret) steroidbrug eller tidligere samtidig brug med kemoterapi. Systemiske steroider skal være seponeret >2 uger før forsøgets start. Tidligere brug af kortikosteroider i kortvarige ordninger (varighed kortere end 3 dage) til indikationer såsom profylakse af reaktioner på intravenøs kontrast til billeddiagnostiske undersøgelser eller kemoterapi-relaterede bivirkninger (AE'er) betragtes ikke som en del af denne udelukkelse. Tidligere brug af kortikosteroider til hjernemetastaser, der slutter mindst 14 dage før tilmelding, anses ikke for at være en del af disse eksklusionskriterier.
• Gravide og ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse på grund af potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger med alle de midler, der er involveret i dette forsøg.
• Klinisk signifikant kardiomyopati, koronarsygdom, kronisk hjertesvigt (CHF; New York Heart Association klasse III eller IV eller hospitalsindlæggelse for CHF) eller cerebrovaskulær ulykke inden for 6 måneder før indskrivning.
• Patienter med myokarditis i anamnesen er udelukket på grund af potentialet for myocarditis med anti-PD-L1-antistoffer.
• Patienter med pulsoximetri < 92 % på rumluft vil blive udelukket på grund af potentialet for pneumonitis med anti-PD-L1 antistoffer.
• Enhver anden tilstand, som efter hovedefterforskerens eller den medicinske monitors mening ville indikere, at forsøgspersonen er en dårlig kandidat til det kliniske forsøg eller ville bringe forsøgspersonen eller integriteten af ​​de opnåede data i fare.

BERETNINGSKRITERIER FOR ARM 2 OG 3: M7824, BN-BRACHYURY, T-DM1 +/- ENTINOSTAT I HER2+BC

INKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk HER2+ brystkræft. HER2 positiv eller amplificeret brystkræft er defineret som IHC 3+ eller FISH gennemsnitligt HER2 kopiantal større end eller lig med 6 signaler pr. celle eller HER2/CEP17 større end eller lig med 2,0. (117) HER2-testning skal være udført i et laboratorium, der er akkrediteret af College of American Pathology (CAP) eller en anden akkrediteringsenhed.
• Patienter skal have hormonreceptornegativ HER2+ brystkræft. Hormonreceptornegativ er defineret som østrogenreceptor < 10 % af IHC og progesteronreceptor < 10 % af IHC.
• Patienter skal have målbar sygdom, pr. RECIST 1.1.
• Patienter i kohorte 3 skal have mindst én læsion, der anses for sikker til biopsi, og være villige til at gennemgå op til tre biopsier under forsøget.
• Patienter skal have modtaget frontlinjebehandling for metastatisk sygdom med en taxan, trastuzumab og pertuzumab (THP; docetaxel eller paclitaxel tilladt) og gå videre i behandlingen eller være intolerante over for behandling. Patienter skal have modtaget mindst én tidligere behandling i metastaserende omgivelser. Forudgående T-DM1-behandling er tilladt.
• Kvinde eller mand større end eller lig med 18 år.
• ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1

• Patienter skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal større end eller lig med 1.500/mcL (større end eller lig med 1,5X 106/L)
  • blodplader større end eller lig med 100.000/mcL
  • hæmoglobin større end eller lig med 9 mg/dL (transfusion for at opnå hæmoglobin større end eller lig med 9 mg/dL inden for 24 timer før dosering er tilladt)

• Patienter skal have tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som:

  • serumkreatinin mindre end eller lig med 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) ELLER
  • målt eller beregnet kreatininclearance større end eller lig med 60 ml/min for deltager med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl).
• Patienter skal have tilstrækkelig leverfunktion, defineret som ASAT- og ALAT-niveauer mindre end eller lig med 3 X ULN og total bilirubin < 1,5 X ULN, medmindre kendt diagnose af Gilberts syndrom, hvor bilirubin mindre end eller lig med 5 mg/dL vil være tilladt . Gilberts syndrom vil blive defineret som forhøjet ukonjugeret bilirubin, med konjugeret (direkte) bilirubin inden for normalområdet og mindre end 20 % af totalen. Total bilirubin vil være tilladt op til 5 mg/dL, hvis patienterne har historiske aflæsninger i overensstemmelse med definitionen af ​​Gilberts syndrom, før de påbegyndes studiet. Tilstrækkelig leverfunktion for patienter med kendte levermetastaser er defineret som ASAT- og ALAT-niveauer mindre end eller lig med 5 X ULN.
• Patienter skal have tilstrækkelig hjertefunktion som defineret ved en ejektionsfraktion større end eller lig med 50 %.

• Virkningerne af BN-Brachyury, entinostat, M7824 og T-DM1 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Imidlertid er de to komponenter i T-DM1 kendt for at have negative føtale virkninger, herunder oligohydramnios og oligohydramnios sekvens (pulmonal hypoplasi, skeletmisdannelser og neonatal død). Af denne grund,

  • Kvinder i den fødedygtige alder skal indvillige i at bruge passende præventionsstudie, så længe studiedeltagelsen varer og i 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Skulle en kvinde blive gravid eller have mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse.