BN-Brachyury, Entinostat, Adotrastuzumab Emtansine en M7824 bij borstkanker in gevorderd stadium (BrEAsT)

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde gemetastaseerde humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2+) borstkanker hebben. HER2-positieve of geamplificeerde borstkanker wordt gedefinieerd als Immunohistochemie (IHC) 3+ of fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) gemiddeld aantal HER2-kopieën groter dan of gelijk aan 6 signalen per cel of HER2/chromosoom-enumeratieprobe 17 (CEP17) groter dan of gelijk naar 2.0. HER2-testen moeten zijn uitgevoerd in een laboratorium dat is geaccrediteerd door het College of American Pathology (CAP) of een andere accrediterende instantie.
• Patiënten moeten hormoonreceptor-negatieve HER2+-borstkanker hebben. Hormoonreceptor negatief wordt gedefinieerd als oestrogeenreceptor < 10% volgens immunohistochemie (IHC) en progesteronreceptor < 10% volgens IHC.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
• Patiënten moeten ten minste één laesie hebben die veilig wordt geacht voor biopsie en bereid zijn om tijdens de proef tot drie biopsieën te ondergaan.
• Patiënten moeten eerstelijnsbehandeling hebben gekregen voor gemetastaseerde ziekte met een taxaan, trastuzumab en pertuzumab (THP; docetaxel of paclitaxel toegestaan) en progressie hebben ondergaan tijdens de behandeling of waren intolerant voor de behandeling. Patiënten moeten ten minste één eerdere therapie in de gemetastaseerde setting hebben gekregen. Voorafgaande therapie met adotrastuzumab (T-DM1) is toegestaan.
• Vrouw of man ouder dan of gelijk aan 18 jaar.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1.

• Patiënten moeten een adequate beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1.500/mcl (> 1,5 x 10(6)/l)
  • bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mcl
  • hemoglobine groter dan of gelijk aan 9 mg/dL (transfusie om hemoglobine groter dan of gelijk aan 9 mg/dL te verkrijgen binnen 24 uur voorafgaand aan de dosering is toegestaan)

• Patiënten moeten een adequate nierfunctie hebben, gedefinieerd als:

  • serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF
  • gemeten of berekende creatinineklaring groter dan of gelijk aan 60 ml/min voor deelnemers met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN (Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring (CrCl).
• Patiënten moeten een adequate leverfunctie hebben, gedefinieerd als niveaus van aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) van minder dan of gelijk aan 3 x ULN en totaal bilirubine < 1,5 x ULN, tenzij de diagnose van het syndroom van Gilbert bekend is, waarbij bilirubine minder dan of gelijk is aan tot 5 mg/dL is toegestaan. Het syndroom van Gilbert wordt gedefinieerd als verhoogd ongeconjugeerd bilirubine, met geconjugeerd (direct) bilirubine binnen het normale bereik en minder dan 20% van het totaal. Totaal bilirubine is toegestaan ​​tot 5 mg/dL, als patiënten historische metingen hebben die consistent zijn met de definitie van het syndroom van Gilbert voordat ze aan de studie beginnen. Adequate leverfunctie voor patiënten met bekende levermetastasen wordt gedefinieerd als ASAT- en ALAT-waarden van minder dan of gelijk aan 5 x ULN.
• Patiënten moeten een adequate hartfunctie hebben, zoals gedefinieerd door een ejectiefractie groter dan of gelijk aan 50%.

• De effecten van BN-Brachyury, entinostat, M7824 en T-DM1 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Het is echter bekend dat de twee componenten van T-DM1 negatieve foetale effecten hebben, waaronder oligohydramnion en oligohydramnion-sequentie (pulmonale hypoplasie, skeletmisvormingen en neonatale dood). Om deze reden:

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie voor deelname aan de studie, voor de duur van deelname aan de studie en gedurende 7 maanden na de laatste dosis studiemedicatie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
  • Mannen dienen tijdens het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie af te zien van het verwekken van een kind of het doneren van sperma.

• Patiënten met een goed gecontroleerde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) komen in aanmerking voor onderzoek zolang:

  • Op een effectieve antiretrovirale therapie (ART) 4 weken en met bewijs van virale onderdrukking zoals gedefinieerd als HIV viral load 400 kopieën/ml in de afgelopen 3 maanden;
  • Cluster van differentiatie 4 (CD4) groter dan of gelijk aan 200 cellen/microL in de afgelopen 3 maanden; En

  • Geen gerapporteerde opportunistische infecties binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, met uitzondering van het volgende dat is toegestaan:

    i. Slokdarmcandidiasis behandeld in de afgelopen 6 maanden of verbetert momenteel met een antischimmelbehandeling.

ii. Oraal en/of genitaal herpes simplex virus (HSV) behandeld in de laatste 6 maanden of momenteel aan het verbeteren met antivirale behandeling.

iii. Mycobacterium avium-infectie in de afgelopen 6 maanden of die gedurende ten minste 1 maand is behandeld.

• Patiënten met bewijs van chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie komen in aanmerking voor onderzoek zolang de HBV-virale belasting niet detecteerbaar is bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C-virus (HCV)-infectie moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze 12 weken of langer na definitieve voltooiing van de behandeling een niet-detecteerbaar of niet-kwantificeerbaar HCV-ribonucleïnezuur (RNA) hebben.
• Patiënten moeten een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument kunnen begrijpen en willen ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten die in de voorafgaande 3 weken chemotherapie hebben gekregen, waaronder herceptin en/of pertuzumab (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine); andere onderzoeksagentia of een geprogrammeerde celdood eiwit 1/programmed death-ligand 1 (PD-1/L1)-agent binnen 4 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving.
• Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek radiotherapie hebben gekregen.
• Patiënten met actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak een progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren. Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen echter in aanmerking als er geen bewijs is van progressie door middel van magnetische resonantie (MRI) gedurende 6 weken nadat de behandeling is voltooid (geen radiotherapie binnen 6 weken) en binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het proefgeneesmiddel of asymptomatisch hersenmetastasen. Patiënten die immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison-equivalent) nodig hebben voor palliatie, zijn uitgesloten.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere invasieve maligniteit minder dan of gelijk aan 3 jaar voorafgaand aan inschrijving (patiënten met niet-melanome huidkanker, carcinoma in situ van de borst of cervix komen in aanmerking).
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als middelen die in het onderzoek zijn gebruikt. Bijvoorbeeld reactie op eerdere vaccinatie met vacciniavirus of bekende overgevoeligheidsreactie op volledig gehumaniseerde monoklonale antilichamen (graad hoger dan of gelijk aan 3 National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAEv5).
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende actieve infectie die systemische behandeling met aanhoudende antibiotica vereist (komt in aanmerking als antibiotica kan worden gestopt op de dag van inschrijving), onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situatie die naar de mening van de hoofdonderzoeker zou de patiënt verbieden om aan de studievereisten te voldoen.
• Bekende geschiedenis van een gastro-intestinale aandoening die volgens de onderzoeker de absorptie van entinostat, een oraal middel, zou voorkomen. (ALLEEN arm 3)
• Patiënten met botmetastasen die binnen 28 dagen voorafgaand aan of na cyclus 1 dag 1 zijn gestart met denosumab of een bisfosfonaattherapie. Voortzetting van eerdere therapie is toegestaan.
• Patiënten met erfelijke bloedingsstoornissen, een voorgeschiedenis van bloedingsdiathese zoals von Willebrand Factor (VWF)-deficiëntie of recente (binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving) klinisch significante bloedingen die, naar het oordeel van de onderzoeker, zouden interfereren met het draagvermogen van de patiënt het behandelprogramma uit.

• Patiënten mogen geen bewijs hebben van immuungecompromitteerd te zijn, zoals hieronder vermeld:

  • Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Patiënten mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunaandoening hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist of aandoeningen waarvan niet wordt verwacht dat ze terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger volgens de mening van de eerste onderzoeker.
  • Veranderde immuunfunctie, die naar het oordeel van de hoofdonderzoeker (PI) van invloed kan zijn op het vermogen van een patiënt om het immuunsysteem adequaat te activeren en te reageren op de immunotherapie die wordt toegediend, inclusief maar niet beperkt tot: inflammatoire darmziekte; actieve infectieuze enteritis; eosinofiele enteritis; lupus erythemateus; spondylitis ankylopoetica; sclerodermie; multiple sclerose. Deze criteria omvatten niet alle ziekten met een immuungerelateerde component, maar zijn niet auto-immuun van aard of hebben een primaire wijziging in de algemene immuunfunctie die het werkingsmechanisme van het vaccin kan verstoren, bijvoorbeeld coeliakie.
  • Immunosuppressieve therapie na orgaantransplantatie.
• Gelijktijdig gebruik van chronisch gebruik van systemische steroïden, behalve voor fysiologische doses van systemische steroïden ter vervanging, gedefinieerd als 10 mg prednison per dag of equivalent, of lokaal (topisch, nasaal, oftalmisch of geïnhaleerd) gebruik van steroïden of eerder gelijktijdig gebruik met chemotherapie. Systemische steroïden moeten >2 weken voor aanvang van de proef zijn stopgezet. Eerder gebruik van corticosteroïden in kortdurende schema's (duur korter dan 3 dagen) voor indicaties zoals profylaxe van reacties op intraveneuze contrastmiddelen voor beeldvormingsonderzoeken of chemotherapie-gerelateerde bijwerkingen (AE's) worden niet beschouwd als onderdeel van deze uitsluiting. Eerder gebruik van corticosteroïden voor hersenmetastasen die ten minste 14 dagen voorafgaand aan inschrijving zijn geëindigd, wordt niet beschouwd als onderdeel van deze uitsluitingscriteria.
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deze studie vanwege de mogelijkheid van teratogene of abortieve effecten met alle middelen die bij deze studie betrokken zijn.
• Klinisch significante cardiomyopathie, coronaire ziekte, chronisch hartfalen (CHF; New York Heart Association klasse III of IV of ziekenhuisopname voor CHF), of cerebrovasculair accident binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van myocarditis zijn uitgesloten vanwege het potentieel van myocarditis met anti-PD-L1-antilichamen.
• Patiënten met pulsoximetrie < 92% op kamerlucht zullen worden uitgesloten vanwege het potentieel van pneumonitis met anti-PD-L1-antilichamen.
• Elke andere omstandigheid die, naar de mening van de hoofdonderzoeker of medische waarnemer, zou aangeven dat de proefpersoon een slechte kandidaat is voor de klinische proef of die de proefpersoon of de integriteit van de verkregen gegevens in gevaar zou brengen.

IN AANMERKING KOMENDE CRITERIA VOOR ARMS 2 EN 3: M7824, BN-BRACHYURY, T-DM1 +/- ENTINOSTAT IN HER2+BC

INSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde gemetastaseerde HER2+-borstkanker hebben. HER2-positieve of geamplificeerde borstkanker wordt gedefinieerd als IHC 3+ of FISH gemiddeld aantal HER2-kopieën groter dan of gelijk aan 6 signalen per cel of HER2/CEP17 groter dan of gelijk aan 2,0. (117) HER2-testen moeten zijn uitgevoerd in een laboratorium dat is geaccrediteerd door het College of American Pathology (CAP) of een andere accrediterende instantie.
• Patiënten moeten hormoonreceptor-negatieve HER2+-borstkanker hebben. Hormoonreceptor negatief wordt gedefinieerd als oestrogeenreceptor < 10% door IHC en progesteronreceptor <10% door IHC.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, volgens RECIST 1.1.
• Patiënten in cohort 3 moeten ten minste één laesie hebben die veilig wordt geacht voor biopsie en bereid zijn om tijdens de proef tot drie biopsieën te ondergaan.
• Patiënten moeten eerstelijnsbehandeling hebben gekregen voor gemetastaseerde ziekte met een taxaan, trastuzumab en pertuzumab (THP; docetaxel of paclitaxel toegestaan) en progressie hebben ondergaan tijdens de behandeling of waren intolerant voor de behandeling. Patiënten moeten ten minste één eerdere therapie in de gemetastaseerde setting hebben gekregen. Voorafgaande T-DM1-therapie is toegestaan.
• Vrouw of man ouder dan of gelijk aan 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus 0 of 1

• Patiënten moeten een adequate beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1.500/mcl (groter dan of gelijk aan 1,5 x 106/l)
  • bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mcl
  • hemoglobine groter dan of gelijk aan 9 mg/dL (transfusie om hemoglobine groter dan of gelijk aan 9 mg/dL te verkrijgen binnen 24 uur voorafgaand aan de dosering is toegestaan)

• Patiënten moeten een adequate nierfunctie hebben, gedefinieerd als:

  • serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF
  • gemeten of berekende creatinineklaring groter dan of gelijk aan 60 ml/min voor deelnemers met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl).
• Patiënten moeten een adequate leverfunctie hebben, gedefinieerd als ASAT- en ALAT-waarden van minder dan of gelijk aan 3 x ULN en totaal bilirubine < 1,5 x ULN, tenzij de diagnose van het syndroom van Gilbert bekend is, waarbij bilirubine van minder dan of gelijk aan 5 mg/dL is toegestaan . Het syndroom van Gilbert wordt gedefinieerd als verhoogd ongeconjugeerd bilirubine, met geconjugeerd (direct) bilirubine binnen het normale bereik en minder dan 20% van het totaal. Totaal bilirubine is toegestaan ​​tot 5 mg/dL, als patiënten historische metingen hebben die consistent zijn met de definitie van het syndroom van Gilbert voordat ze aan de studie beginnen. Adequate leverfunctie voor patiënten met bekende levermetastasen wordt gedefinieerd als ASAT- en ALAT-waarden van minder dan of gelijk aan 5 x ULN.
• Patiënten moeten een adequate hartfunctie hebben, zoals gedefinieerd door een ejectiefractie groter dan of gelijk aan 50%.

• De effecten van BN-Brachyury, entinostat, M7824 en T-DM1 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Het is echter bekend dat de twee componenten van T-DM1 negatieve foetale effecten hebben, waaronder oligohydramnion en oligohydramnion-sequentie (pulmonale hypoplasie, skeletmisvormingen en neonatale dood). Om deze reden,

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie voor deelname aan de studie, voor de duur van deelname aan de studie en gedurende 7 maanden na de laatste dosis studiemedicatie. Mocht een vrouw zwanger worden of vermoeden dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt.