BN-Brachyury, Entinostat, Adotrastuzumab Emtansine a M7824 v pokročilém stádiu rakoviny prsu (BrEAsT)

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický lidský epidermální růstový faktor receptor 2 (HER2+) karcinom prsu. HER2 pozitivní nebo amplifikovaná rakovina prsu je definována jako imunohistochemický (IHC) 3+ nebo fluorescenční in situ hybridizace (FISH) průměrný počet HER2 kopií větší nebo roven 6 signálům na buňku nebo HER2/chromozom enumerační sonda 17 (CEP17) větší nebo roven na 2,0. Testování HER2 musí být provedeno v laboratoři akreditované College of American Pathology (CAP) nebo jiným akreditujícím subjektem.
• Pacientky musí mít hormonální receptor negativní, HER2+ karcinom prsu. Negativní hormonální receptor je definován jako estrogenový receptor < 10 % imunohistochemicky (IHC) a progesteronový receptor < 10 % podle IHC.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1.
• Pacienti musí mít alespoň jednu lézi považovanou za bezpečnou pro biopsii a být ochotni podstoupit až tři biopsie během zkoušky.
• Pacienti museli být léčeni v první linii metastatického onemocnění taxanem, trastuzumabem a pertuzumabem (THP; docetaxel nebo paklitaxel povolen) a progredovali v léčbě nebo léčbu netolerovali. Pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí terapii v léčbě metastáz. Předchozí léčba ado-trastuzumabem (T-DM1) je povolena.
• Žena nebo muž starší nebo rovna 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

• Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů vyšší nebo roven 1 500/mcL (> 1,5X 10(6)/l)
  • krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mcL
  • hemoglobin vyšší nebo rovný 9 mg/dl (transfuze k získání hemoglobinu vyššího nebo rovného 9 mg/dl během 24 hodin před podáním dávky je povolena)

• Pacienti musí mít adekvátní renální funkce, definované jako:

  • sérový kreatinin nižší nebo rovný 1,5 násobku horní hranice normálu (ULN) NEBO
  • naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu vyšší nebo rovna 60 ml/min u účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN (Glomerulární filtrace (GFR) může být také použita místo kreatininu nebo clearance kreatininu (CrCl).
• Pacienti musí mít adekvátní jaterní funkce, definované jako hladiny aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) nižší nebo rovné 3 X ULN a celkový bilirubin < 1,5 X ULN, pokud není známa diagnóza Gilbertova syndromu, kde bilirubin je nižší nebo roven až 5 mg/dl bude povoleno. Gilbertův syndrom bude definován jako zvýšený nekonjugovaný bilirubin, s konjugovaným (přímým) bilirubinem v normálním rozmezí a méně než 20 % z celkového množství. Celkový bilirubin bude povolen až do 5 mg/dl, pokud mají pacienti historické hodnoty v souladu s definicí Gilbertova syndromu před vstupem do studie. Adekvátní jaterní funkce u pacientů se známými jaterními metastázami je definována jako hladiny AST a ALT nižší nebo rovné 5x ULN.
• Pacienti musí mít adekvátní srdeční funkci definovanou ejekční frakcí větší nebo rovnou 50 %.

• Účinky BN-Brachyury, entinostatu, M7824 a T-DM1 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Je však známo, že dvě složky T-DM1 mají negativní účinky na plod, včetně oligohydramniových a oligohydramniových sekvencí (plicní hypoplazie, kosterní malformace a neonatální úmrtí). Z tohoto důvodu:

  • Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepční vstupní studie po dobu účasti ve studii a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studované medikace. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
  • Muži by se měli zdržet otcovství dítěte nebo darování spermatu během studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaných léků.

• Pacienti s dobře kontrolovanou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) jsou způsobilí pro hodnocení, pokud:

  • Na účinné antiretrovirové terapii (ART) 4 týdny a s průkazem virové suprese, jak je definováno jako virová nálož HIV 400 kopií/ml během posledních 3 měsíců;
  • shluk diferenciace 4 (CD4) větší nebo rovný 200 buňkám/mikroL během posledních 3 měsíců; a

  • Žádné hlášené oportunní infekce během 6 měsíců před zápisem, kromě následujících, které budou povoleny:

    i. Kandidóza jícnu léčená během posledních 6 měsíců nebo se v současné době zlepšuje antimykotickou léčbou.

ii. Perorální a/nebo genitální herpes simplex virus (HSV) léčený během posledních 6 měsíců nebo v současnosti se zlepšením antivirovou léčbou.

iii. Infekce Mycobacterium avium v ​​posledních 6 měsících nebo která byla léčena alespoň 1 měsíc.

• Pacienti s prokázanou infekcí virem chronické hepatitidy B (HBV) jsou způsobilí pro hodnocení, pokud je virová nálož HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, je-li indikována.
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době na léčbě, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou nebo nekvantifikovatelnou HCV ribonukleovou kyselinu (RNA) 12 týdnů nebo déle po definitivním ukončení léčby.
• Pacienti musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti, kteří dostávali chemoterapii, včetně herceptinu a/nebo pertuzumabu v předchozích 3 týdnech (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin); jiná zkoumaná činidla nebo činidlo s proteinem 1 programované buněčné smrti/ligandem programované smrti 1 (PD-1/L1) během 4 týdnů před zařazením do studie.
• Pacienti, kteří podstoupili radioterapii během 4 týdnů před vstupem do studie.
• Pacienti s aktivními mozkovými metastázami nebo leptomeningeálními metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou však vhodní, pokud neexistuje žádný důkaz progrese při zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) po dobu 6 týdnů po dokončení léčby (žádná radioterapie během 6 týdnů) a během 28 dnů před první dávkou zkušebního léku nebo asymptomaticky metastázy v mozku. Pacienti vyžadující imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentu prednisonu) k paliaci jsou vyloučeni.
• Pacienti s anamnézou jiné invazivní malignity méně než 3 roky před zařazením do studie nebo rovnou (pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže, karcinomem in situ prsu nebo děložního čípku jsou způsobilí).
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako látky použité ve studii. Například reakce na předchozí očkování virem vakcínie nebo známá reakce přecitlivělosti na plně humanizované monoklonální protilátky (stupeň vyšší nebo rovný 3 National Cancer Institute (NCI) – Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAEv5).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, probíhající aktivní infekce, která vyžaduje systémovou léčbu probíhajícími antibiotiky (způsobilé, pokud mohou antibiotika vysadit v den zařazení), nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, která podle názoru primární zkoušející by pacientovi zakázal splnit požadavky studie.
• Známá anamnéza gastrointestinálního onemocnění, která by podle názoru výzkumníka bránila absorpci entinostatu, což je perorální látka. (POUZE rameno 3)
• Pacienti s kostními metastázami, kteří zahájili léčbu denosumabem nebo bisfosfonáty během 28 dnů před nebo po cyklu 1 den 1. Pokračování v předchozí léčbě je povoleno.
• Pacienti s dědičnými poruchami krvácení, anamnézou krvácivé diatézy, jako je nedostatek von Willebrandova faktoru (VWF) nebo nedávné (během 3 měsíců před zařazením) klinicky významné krvácivé příhody, které by podle úsudku zkoušejícího narušovaly schopnost pacienta přenášet z léčebného programu.

• Pacienti by neměli mít žádné známky imunokompromitování, jak je uvedeno níže:

  • Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Pacienti se mohou zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se podle mínění úřadu neočekává opakování při absenci vnějšího spouštěče. primární vyšetřovatel.
  • Změněná imunitní funkce, která podle úsudku hlavního výzkumníka (PI), která může ovlivnit schopnost pacienta adekvátně zapojit imunitní systém a reagovat na podávaná imunoterapeutická činidla, včetně, ale bez omezení na: zánětlivé onemocnění střev; aktivní infekční enteritida; eozinofilní enteritida; lupus erytematózní; ankylozující spondylitidu; sklerodermie; roztroušená skleróza. Tato kritéria nezahrnují všechna onemocnění se složkou související s imunitou, ale nemají autoimunitní povahu nebo nemají primární změnu v obecné imunitní funkci, která může interferovat s mechanismem účinku vakcíny, například celiakie.
  • Imunosupresivní terapie po transplantaci orgánů.
• Současné užívání chronických systémových steroidů, s výjimkou fyziologických dávek systémových steroidů pro náhradu, definovaných jako 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent, nebo lokální (topické, nazální, oftalmické nebo inhalační) užívání steroidů nebo předchozí současné použití s ​​chemoterapií. Systémové steroidy musí být vysazeny > 2 týdny před zahájením studie. Předchozí použití kortikosteroidů v krátkodobých schématech (trvání kratší než 3 dny) pro indikace, jako je profylaxe reakcí na intravenózní kontrastní látku pro zobrazovací studie nebo nežádoucí účinky související s chemoterapií (AE) nejsou považovány za součást tohoto vyloučení. Předchozí použití kortikosteroidů pro mozkové metastázy, které skončilo alespoň 14 dní před zařazením do studie, není považováno za součást těchto vylučovacích kritérií.
• Těhotné a kojící ženy jsou z této studie vyloučeny z důvodu možného teratogenního nebo abortivního účinku u všech látek zahrnutých do této studie.
• Klinicky významná kardiomyopatie, koronární onemocnění, chronické srdeční selhání (CHF; New York Heart Association třída III nebo IV nebo hospitalizace pro CHF) nebo cerebrovaskulární příhoda během 6 měsíců před zařazením.
• Pacienti s anamnézou myokarditidy jsou vyloučeni z důvodu možnosti myokarditidy s anti-PD-L1 protilátkami.
• Pacienti s pulzní oxymetrií < 92 % na vzduchu v místnosti budou vyloučeni kvůli možnosti pneumonitidy s protilátkami anti-PD-L1.
• Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru hlavního zkoušejícího nebo lékařského monitoru naznačoval, že subjekt je nevhodným kandidátem na klinické hodnocení, nebo by ohrozil subjekt nebo integritu získaných údajů.

KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI PRO ZBRANĚ 2 A 3: M7824, BN-BRACHYURY, T-DM1 +/- ENTINOSTAT V HER2+BC

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický HER2+ karcinom prsu. HER2 pozitivní nebo amplifikovaný karcinom prsu je definován jako IHC 3+ nebo FISH průměrný počet kopií HER2 větší nebo rovný 6 signálům na buňku nebo HER2/CEP17 větší nebo rovný 2,0. (117) Testování HER2 musí být provedeno v laboratoři akreditované College of American Pathology (CAP) nebo jiným akreditujícím subjektem.
• Pacientky musí mít hormonální receptor negativní, HER2+ karcinom prsu. Negativní hormonální receptor je definován jako estrogenový receptor < 10 % podle IHC a receptor progesteronu < 10 % podle IHC.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1.
• Pacienti v kohortě 3 musí mít alespoň jednu lézi považovanou za bezpečnou pro biopsii a být ochotni podstoupit až tři biopsie během zkoušky.
• Pacienti museli být léčeni v první linii metastatického onemocnění taxanem, trastuzumabem a pertuzumabem (THP; docetaxel nebo paklitaxel povolen) a progredovali v léčbě nebo léčbu netolerovali. Pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí terapii v léčbě metastáz. Předchozí terapie T-DM1 je povolena.
• Žena nebo muž starší nebo rovna 18 let.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1

• Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů vyšší nebo roven 1 500/mcL (vyšší nebo roven 1,5X 106/l)
  • krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mcL
  • hemoglobin vyšší nebo rovný 9 mg/dl (transfuze k získání hemoglobinu vyššího nebo rovného 9 mg/dl během 24 hodin před podáním dávky je povolena)

• Pacienti musí mít adekvátní renální funkce, definované jako:

  • sérový kreatinin nižší nebo rovný 1,5 násobku horní hranice normálu (ULN) NEBO
  • naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu vyšší nebo rovna 60 ml/min u účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl).
• Pacienti musí mít adekvátní jaterní funkce, definované jako hladiny AST a ALT nižší nebo rovné 3 X ULN a celkový bilirubin < 1,5 X ULN, pokud není známa diagnóza Gilbertova syndromu, kde bude povolen bilirubin nižší nebo rovný 5 mg/dl . Gilbertův syndrom bude definován jako zvýšený nekonjugovaný bilirubin, s konjugovaným (přímým) bilirubinem v normálním rozmezí a méně než 20 % z celkového množství. Celkový bilirubin bude povolen až do 5 mg/dl, pokud mají pacienti historické hodnoty v souladu s definicí Gilbertova syndromu před vstupem do studie. Adekvátní jaterní funkce u pacientů se známými jaterními metastázami je definována jako hladiny AST a ALT nižší nebo rovné 5x ULN.
• Pacienti musí mít adekvátní srdeční funkci definovanou ejekční frakcí větší nebo rovnou 50 %.

• Účinky BN-Brachyury, entinostatu, M7824 a T-DM1 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Je však známo, že dvě složky T-DM1 mají negativní účinky na plod, včetně oligohydramniových a oligohydramniových sekvencí (plicní hypoplazie, kosterní malformace a neonatální úmrtí). Z tohoto důvodu,

  • Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepční vstupní studie po dobu účasti ve studii a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studované medikace. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie.