BN-Brachyury, Entinostat, Adotrastuzumab Emtansine e M7824 nel carcinoma mammario in stadio avanzato (BrEAsT)

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• I pazienti devono avere un carcinoma mammario metastatico del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2+) confermato istologicamente o citologicamente. Il carcinoma mammario HER2 positivo o amplificato è definito come Immunoistochimica (IHC) 3+ o ibridazione fluorescente in situ (FISH) numero medio di copie di HER2 maggiore o uguale a 6 segnali per cellula o HER2/sonda di enumerazione cromosomica 17 (CEP17) maggiore o uguale a 2.0. Il test HER2 deve essere stato eseguito in un laboratorio accreditato dal College of American Pathology (CAP) o da un altro ente accreditato.
• I pazienti devono avere un recettore ormonale negativo, carcinoma mammario HER2+. Il recettore ormonale negativo è definito come recettore per gli estrogeni <10% dall'immunoistochimica (IHC) e recettore per il progesterone <10% dall'IHC.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1.
• I pazienti devono avere almeno una lesione ritenuta sicura per la biopsia ed essere disposti a sottoporsi a un massimo di tre biopsie durante il processo.
• I pazienti devono aver ricevuto un trattamento di prima linea per la malattia metastatica con un taxano, trastuzumab e pertuzumab (THP; docetaxel o paclitaxel consentito) e progredire durante il trattamento o essere intolleranti al trattamento. I pazienti devono aver ricevuto almeno una terapia precedente nel setting metastatico. È consentita una precedente terapia con ado-trastuzumab (T-DM1).
• Femmina o maschio maggiore o uguale a 18 anni.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500/mcL (> 1,5X 10(6)/L)
  • piastrine maggiore o uguale a 100.000/mcL
  • emoglobina maggiore o uguale a 9 mg/dL (è consentita la trasfusione per ottenere un'emoglobina maggiore o uguale a 9 mg/dL entro 24 ore prima della somministrazione)

• I pazienti devono avere una funzionalità renale adeguata, definita come:

  • creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE
  • clearance della creatinina misurata o calcolata maggiore o uguale a 60 ml/min per partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 volte l'ULN istituzionale (la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina (CrCl).
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità epatica, definita come livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) inferiori o uguali a 3 X ULN e bilirubina totale < 1,5 X ULN, a meno che non sia nota la diagnosi della sindrome di Gilbert, dove la bilirubina è inferiore o uguale saranno consentiti fino a 5 mg/dL. La sindrome di Gilbert sarà definita come elevata bilirubina non coniugata, con bilirubina coniugata (diretta) entro il range normale e inferiore al 20% del totale. La bilirubina totale sarà consentita fino a 5 mg/dL, se i pazienti hanno letture storiche coerenti con la definizione della sindrome di Gilbert prima di entrare nello studio. Un'adeguata funzionalità epatica per i pazienti con metastasi epatiche note è definita come livelli di AST e ALT inferiori o uguali a 5 volte l'ULN.
• I pazienti devono avere una funzione cardiaca adeguata definita da una frazione di eiezione maggiore o uguale al 50%.

• Gli effetti di BN-Brachyury, entinostat, M7824 e T-DM1 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Tuttavia, è noto che i due componenti di T-DM1 hanno effetti fetali negativi tra cui oligoidramnios e sequenza di oligoidramnios (ipoplasia polmonare, malformazioni scheletriche e morte neonatale). Per questa ragione:

  • Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione per l'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
  • Gli uomini devono astenersi dal procreare o donare sperma durante lo studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.

• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) ben controllata sono eleggibili per la sperimentazione purché:

  • In terapia antiretrovirale (ART) efficace per 4 settimane e con evidenza di soppressione virale definita come carica virale HIV 400 copie/mL negli ultimi 3 mesi;
  • Cluster di differenziazione 4 (CD4) maggiore o uguale a 200 cellule/microL negli ultimi 3 mesi; E

  • Nessuna infezione opportunistica segnalata entro 6 mesi prima dell'arruolamento, ad eccezione delle seguenti che saranno consentite:

    io. Candidosi esofagea trattata negli ultimi 6 mesi o attualmente in miglioramento con trattamento antimicotico.

ii. Virus dell'herpes simplex orale e/o genitale (HSV) trattato negli ultimi 6 mesi o attualmente in miglioramento con trattamento antivirale.

iii. Infezione da Mycobacterium avium negli ultimi 6 mesi o che è stata trattata per almeno 1 mese.

• I pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV) sono eleggibili per il processo a condizione che la carica virale dell'HBV non sia rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
• I pazienti con storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno un acido ribonucleico (RNA) dell'HCV non rilevabile o non quantificabile 12 settimane o più dopo il completamento definitivo del trattamento.
• I pazienti devono essere in grado di comprendere e disposti a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, inclusi herceptin e/o pertuzumab nelle 3 settimane precedenti (6 settimane per nitrosourea o mitomicina); altri agenti sperimentali o un agente della proteina di morte cellulare programmata 1/ligando di morte programmata 1 (PD-1/L1) entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
• - Pazienti che hanno ricevuto radioterapia entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio.
• I pazienti con metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi. Tuttavia, i pazienti con metastasi cerebrali trattate sono ammissibili se non vi è evidenza di progressione mediante risonanza magnetica (MRI) per 6 settimane dopo il completamento del trattamento (nessuna radioterapia entro 6 settimane) ed entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco sperimentale o asintomatici metastasi cerebrali. Sono esclusi i pazienti che richiedono dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (> 10 mg/die di prednisone equivalente) per la palliazione.
• Pazienti con una storia di un altro tumore maligno invasivo inferiore o uguale a 3 anni prima dell'arruolamento (sono ammissibili pazienti con tumori cutanei non melanoma, carcinoma in situ della mammella o della cervice).
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile agli agenti utilizzati nello studio. Ad esempio, reazione a una precedente vaccinazione con virus vaccinico o reazione di ipersensibilità nota ad anticorpi monoclonali completamente umanizzati (grado maggiore o uguale a 3 National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAEv5).
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione attiva in corso che richiede un trattamento sistemico con antibiotici in corso (idoneo se può interrompere gli antibiotici il giorno dell'arruolamento), angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazione sociale che a parere di il ricercatore primario vieterebbe al paziente di conformarsi ai requisiti dello studio.
• Storia nota di una malattia gastrointestinale che, secondo l'investigatore, impedirebbe l'assorbimento di entinostat, che è un agente orale. (SOLO braccio 3)
• Pazienti con metastasi ossee che hanno iniziato una terapia con denosumab o bifosfonati entro 28 giorni prima o dopo il Giorno 1 del Ciclo 1. È consentita la continuazione della terapia precedente.
• Pazienti con disturbi emorragici ereditari, una storia di diatesi emorragica come il deficit del fattore von Willebrand (VWF) o eventi di sanguinamento clinicamente significativi recenti (entro 3 mesi prima dell'arruolamento) che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbero con la capacità del paziente di portare il programma di trattamento.

• I pazienti non devono avere evidenza di essere immunocompromessi come elencato di seguito:

  • Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. I pazienti possono arruolarsi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a una condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno secondo il parere del investigatore primario.
  • Funzione immunitaria alterata, che a giudizio del ricercatore principale (PI) può influenzare la capacità di un paziente di coinvolgere adeguatamente il sistema immunitario e rispondere agli agenti immunoterapici somministrati, inclusi ma non limitati a: malattia infiammatoria intestinale; enterite infettiva attiva; enterite eosinofila; lupus eritematoso; spondilite anchilosante; sclerodermia; sclerosi multipla. Questi criteri non includono tutte le malattie con una componente immuno-correlata ma non sono di natura autoimmune o hanno un'alterazione primaria nella funzione immunitaria generale che può interferire con il meccanismo d'azione del vaccino, ad esempio la celiachia.
  • Terapia immunosoppressiva post-trapianto d'organo.
• Uso concomitante di uso cronico di steroidi sistemici, ad eccezione delle dosi fisiologiche di steroidi sistemici sostitutivi, definite come 10 mg di prednisone al giorno o equivalente, o uso locale di steroidi (topico, nasale, oftalmico o inalato) o precedente uso concomitante con chemioterapia. Gli steroidi sistemici devono essere stati interrotti >2 settimane prima dell'inizio della sperimentazione. L'uso precedente di corticosteroidi in schemi a breve termine (durata inferiore a 3 giorni) per indicazioni come la profilassi delle reazioni al contrasto endovenoso per studi di imaging o eventi avversi correlati alla chemioterapia (AE) non sono considerati parte di questa esclusione. L'uso precedente di corticosteroidi per metastasi cerebrali che termina almeno 14 giorni prima dell'arruolamento non è considerato parte di questo criterio di esclusione.
• Le donne incinte e che allattano sono escluse da questo studio a causa del potenziale di effetti teratogeni o abortivi con tutti gli agenti coinvolti in questo studio.
• Cardiomiopatia clinicamente significativa, malattia coronarica, insufficienza cardiaca cronica (CHF; New York Heart Association classe III o IV o ricovero per CHF) o incidente cerebrovascolare entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• I pazienti con una storia di miocardite sono esclusi a causa del potenziale di miocardite con anticorpi anti-PD-L1.
• I pazienti con pulsossimetria <92% in aria ambiente saranno esclusi a causa del potenziale di polmonite con anticorpi anti-PD-L1.
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio del Principal Investigator o del Medical Monitor, indicherebbe che il soggetto è un candidato scarso per la sperimentazione clinica o metterebbe a repentaglio il soggetto o l'integrità dei dati ottenuti.

CRITERI DI AMMISSIBILITÀ PER ARMI 2 E 3: M7824, BN-BRACHYURY, T-DM1 +/- ENTINOSTAT IN HER2+BC

CRITERIO DI INCLUSIONE:

• I pazienti devono avere un carcinoma mammario metastatico HER2+ confermato istologicamente o citologicamente. Il carcinoma mammario HER2 positivo o amplificato è definito come numero di copie HER2 medio IHC 3+ o FISH maggiore o uguale a 6 segnali per cellula o HER2/CEP17 maggiore o uguale a 2,0. (117) Il test HER2 deve essere stato eseguito in un laboratorio accreditato dal College of American Pathology (CAP) o da un altro ente di accreditamento.
• I pazienti devono avere un recettore ormonale negativo, carcinoma mammario HER2+. Il recettore ormonale negativo è definito come recettore per gli estrogeni <10% da IHC e recettore per il progesterone <10% da IHC.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, secondo RECIST 1.1.
• I pazienti nella coorte 3 devono avere almeno una lesione ritenuta sicura per la biopsia ed essere disposti a sottoporsi a un massimo di tre biopsie durante il processo.
• I pazienti devono aver ricevuto un trattamento di prima linea per la malattia metastatica con un taxano, trastuzumab e pertuzumab (THP; docetaxel o paclitaxel consentito) e progredire durante il trattamento o essere intolleranti al trattamento. I pazienti devono aver ricevuto almeno una terapia precedente nel setting metastatico. È consentita una precedente terapia T-DM1.
• Femmina o maschio maggiore o uguale a 18 anni.
• Performance status ECOG 0 o 1

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500/mcL (maggiore o uguale a 1,5X 106/L)
  • piastrine maggiore o uguale a 100.000/mcL
  • emoglobina maggiore o uguale a 9 mg/dL (è consentita la trasfusione per ottenere un'emoglobina maggiore o uguale a 9 mg/dL entro 24 ore prima della somministrazione)

• I pazienti devono avere una funzionalità renale adeguata, definita come:

  • creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE
  • clearance della creatinina misurata o calcolata maggiore o uguale a 60 ml/min per partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 volte l'ULN istituzionale (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl).
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità epatica, definita come livelli di AST e ALT inferiori o uguali a 3 X ULN e bilirubina totale < 1,5 X ULN, a meno che non sia nota la diagnosi della sindrome di Gilbert, dove sarà consentita una bilirubina inferiore o uguale a 5 mg/dL . La sindrome di Gilbert sarà definita come elevata bilirubina non coniugata, con bilirubina coniugata (diretta) entro il range normale e inferiore al 20% del totale. La bilirubina totale sarà consentita fino a 5 mg/dL, se i pazienti hanno letture storiche coerenti con la definizione della sindrome di Gilbert prima di entrare nello studio. Un'adeguata funzionalità epatica per i pazienti con metastasi epatiche note è definita come livelli di AST e ALT inferiori o uguali a 5 volte l'ULN.
• I pazienti devono avere una funzione cardiaca adeguata definita da una frazione di eiezione maggiore o uguale al 50%.

• Gli effetti di BN-Brachyury, entinostat, M7824 e T-DM1 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Tuttavia, è noto che i due componenti di T-DM1 hanno effetti fetali negativi tra cui oligoidramnios e sequenza di oligoidramnios (ipoplasia polmonare, malformazioni scheletriche e morte neonatale). Per questa ragione,

  • Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione per l'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio.