BN-Brachyury, Entinostat, Adotrastuzumab Emtansine ja M7824 pitkälle edenneen rintasyövän (BrEAsT) hoidossa

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattinen ihmisen epidermaalisen kasvutekijäreseptorin 2 (HER2+) rintasyöpä. HER2-positiivinen tai monistettu rintasyöpä määritellään immunohistokemian (IHC) 3+ tai fluoresenssin in situ -hybridisaation (FISH) keskimääräiseksi HER2-kopiomääräksi, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 6 signaalia solua kohti tai HER2/kromosomilaskentakoetin 17 (CEP17) suurempi tai yhtä suuri kuin 2.0:aan. HER2-testien on oltava suoritettu College of American Pathologyn (CAP) tai muun akkreditoivan tahon akkreditoimassa laboratoriossa.
• Potilailla on oltava hormonireseptorinegatiivinen HER2+-rintasyöpä. Hormonireseptori negatiivinen määritellään estrogeenireseptoriksi < 10 % immunohistokemian (IHC) mukaan ja progesteronireseptoriksi < 10 % IHC:n mukaan.
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) mukaisesti 1.1.
• Potilailla on oltava vähintään yksi leesio, joka katsotaan turvalliseksi biopsialle, ja heidän on oltava valmiita ottamaan enintään kolme biopsiaa tutkimuksen aikana.
• Potilaiden on täytynyt saada etulinjan etäpesäkkeitä aiheuttavaa sairautta koskevaa hoitoa taksaanilla, trastutsumabilla ja pertutsumabilla (THP; dosetakseli tai paklitakseli sallittu) ja hoidon on edennyt tai he eivät sietäneet hoitoa. Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi hoito metastaattisissa olosuhteissa. Aiempi ado-trastutsumabi (T-DM1) -hoito on sallittu.
• Nainen tai mies vähintään 18 vuotta.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1.

• Potilailla on oltava riittävä luuytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • absoluuttinen neutrofiilien määrä on suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/mcL (> 1,5X 10(6)/l)
  • verihiutaleita suurempi tai yhtä suuri kuin 100 000/mcl
  • hemoglobiini suurempi tai yhtä suuri kuin 9 mg/dl (transfuusio hemoglobiinin saamiseksi vähintään 9 mg/dl 24 tunnin aikana ennen annostelua on sallittu)

• Potilailla on oltava riittävä munuaisten toiminta, joka määritellään seuraavasti:

  • seerumin kreatiniini on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 X normaalin yläraja (ULN) TAI
  • mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma on suurempi tai yhtä suuri kuin 60 ml/min osallistujalle, jonka kreatiniinitasot > 1,5 X laitoksen ULN-arvoa (Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) voidaan myös käyttää kreatiniinin tai kreatiniinipuhdistuman (CrCl) sijasta).
• Potilailla on oltava riittävä maksan toiminta, joka määritellään aspartaattiaminotransferaasin (AST) ja alaniiniaminotransferaasin (ALT) tasoiksi, jotka ovat pienempiä tai yhtä suuria kuin 3 X ULN ja kokonaisbilirubiini < 1,5 X ULN, ellei ole tiedossa Gilbertin oireyhtymän diagnoosia, jossa bilirubiini on pienempi tai yhtä suuri 5 mg/dl sallitaan. Gilbertin oireyhtymä määritellään kohonneeksi konjugoimattomaksi bilirubiiniksi, jossa konjugoitu (suora) bilirubiini on normaalialueella ja alle 20 % kokonaisarvosta. Kokonaisbilirubiini sallitaan 5 mg/dl asti, jos potilaiden historialliset lukemat ovat Gilbertin oireyhtymän määritelmän mukaisia ​​ennen tutkimukseen osallistumista. Riittävä maksan toiminta potilailla, joilla on tiedossa maksametastaaseja, määritellään ASAT- ja ALAT-tasoksi, jotka ovat enintään 5 X ULN.
• Potilailla on oltava riittävä sydämen toiminta, joka määritellään ejektiofraktiolla, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 50 %.

• BN-Brachyuryn, entinostaatin, M7824:n ja T-DM1:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. T-DM1:n kahdella komponentilla tiedetään kuitenkin olevan negatiivisia sikiövaikutuksia, mukaan lukien oligohydramnion ja oligohydramnion sekvenssi (keuhkojen hypoplasia, luuston epämuodostumat ja vastasyntyneen kuolema). Tästä syystä:

  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisytutkimukseen osallistumista tutkimukseen osallistumisen ajan ja 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
  • Miesten tulee pidättäytyä synnyttämästä lasta tai luovuttamasta siittiöitä tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

• Potilaat, joilla on hyvin hallinnassa oleva ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, ovat oikeutettuja tutkimukseen niin kauan kuin:

  • Tehokkaalla antiretroviraalisella hoidolla (ART) 4 viikkoa ja todisteita virussuppressiosta, joka määritellään HIV-viruskuormitukseksi 400 kopiota/ml viimeisen 3 kuukauden aikana;
  • Erilaistumisklusteri 4 (CD4) suurempi tai yhtä suuri kuin 200 solua/mikroL viimeisen 3 kuukauden aikana; ja

  • Ei raportoituja opportunistisia infektioita 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista, lukuun ottamatta seuraavia, jotka ovat sallittuja:

    i. Ruokatorven kandidiaasi, jota on hoidettu viimeisen 6 kuukauden aikana tai parantumassa sienilääkkeillä.

ii. Suun ja/tai sukuelinten herpes simplex -virus (HSV), jota on hoidettu viimeisten 6 kuukauden aikana tai parantumassa viruslääkityksellä.

iii. Mycobacterium avium -infektio viimeisen 6 kuukauden aikana tai jota on hoidettu vähintään 1 kuukauden ajan.

• Potilaat, joilla on todisteita kroonisesta hepatiitti B -viruksen (HBV) -infektiosta, ovat kelvollisia tutkimukseen niin kauan kuin HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista.
• Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Potilaat, joilla on HCV-infektio ja jotka ovat parhaillaan hoidossa, ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon tai määrittämätön HCV-ribonukleiinihappo (RNA) 12 viikkoa tai kauemmin lopullisen hoidon päättymisen jälkeen.
• Potilaiden tulee ymmärtää kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja olla halukkaita allekirjoittamaan.

POISTAMISKRITEERIT:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, mukaan lukien herceptiiniä ja/tai pertutsumabia viimeisten 3 viikon aikana (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiinillä); muut tutkittavat aineet tai ohjelmoitu solukuolemaproteiini 1/ohjelmoitu kuolema-ligandi 1 (PD-1/L1) -aine 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Potilaat, jotka ovat saaneet sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
• Potilaat, joilla on aktiivisia aivoetäpesäkkeitä tai leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä, tulisi sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia. Potilaat, joilla on hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, ovat kuitenkin kelvollisia, jos magneettikuvauksella (MRI) ei ole näyttöä etenemisestä 6 viikkoon hoidon päättymisen jälkeen (ei sädehoitoa 6 viikkoon) ja 28 päivää ennen ensimmäistä koelääkkeen annosta tai oireeton. aivometastaasi. Potilaat, jotka tarvitsevat immunosuppressiivisia annoksia systeemisiä kortikosteroideja (> 10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia) lievitykseen eivät sisälly.
• Potilaat, joilla on ollut jokin muu invasiivinen pahanlaatuinen kasvain alle tai yhtä suuri kuin 3 vuotta ennen ilmoittautumista (potilaat, joilla on ei-melanoomaperäinen ihosyöpä, rinta- tai kohdunkaulan karsinooma in situ, ovat kelvollisia).
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin tutkimuksessa käytetyt aineet. Esimerkiksi reaktio aikaisempaan rokotteeseen vaccinia-viruksella tai tunnettu yliherkkyysreaktio täysin humanisoituja monoklonaalisia vasta-aineita kohtaan (Graste suurempi tai yhtä suuri kuin 3 National Cancer Institute (NCI) - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAEv5).
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa meneillään olevilla antibiooteilla (kelpoinen, jos se voi lopettaa antibioottien käytön ilmoittautumispäivänä), epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatrinen sairaus/sosiaalinen tilanne, joka ensisijainen tutkija kieltäisi potilasta noudattamasta tutkimusvaatimuksia.
• Tunnettu maha-suolikanavan sairaus, joka tutkijan mielestä estäisi entinostaatin, joka on suun kautta otettava aine, imeytymistä. (VAIN käsivarsi 3)
• Potilaat, joilla on luumetastaaseja ja jotka ovat aloittaneet denosumabi- tai bisfosfonaattihoidon 28 päivän sisällä ennen sykliä 1 tai sen jälkeen, päivä 1. Aiemman hoidon jatkaminen on sallittua.
• Potilaat, joilla on perinnöllisiä verenvuotohäiriöitä, joilla on ollut verenvuotodiateesi, kuten von Willebrandin tekijän (VWF) puutos, tai äskettäin (3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista) kliinisesti merkittäviä verenvuototapahtumia, jotka tutkijan arvion mukaan voisivat häiritä potilaan kykyä kantaa pois hoito-ohjelmasta.

• Potilailla ei saa olla todisteita immuunipuutteesta, kuten alla on lueteltu:

  • Aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Potilaat voivat ilmoittautua, jos heillä on vitiligo, tyypin I diabetes, vain hormonikorvaushoitoa vaativasta autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta. ensitutkija.
  • Muuntunut immuunitoiminta, joka päätutkijan (PI) arvion mukaan voi vaikuttaa potilaan kykyyn ottaa riittävästi yhteyttä immuunijärjestelmään ja reagoida annettaviin immunoterapia-aineisiin, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: tulehduksellinen suolistosairaus; aktiivinen tarttuva enteriitti; eosinofiilinen enteriitti; lupus erythematous; selkärankareuma; skleroderma; multippeliskleroosi. Nämä kriteerit eivät sisällä kaikkia sairauksia, joissa on immuunijärjestelmään liittyvä komponentti, mutta ne eivät ole luonteeltaan autoimmuunisia tai niillä on primaarinen muutos yleisessä immuunitoiminnassa, joka voi häiritä rokotteen vaikutusmekanismia, esimerkiksi keliakia.
  • Immunosuppressiivinen hoito elinsiirron jälkeen.
• Kroonisten systeemisten steroidien samanaikainen käyttö, lukuun ottamatta fysiologisia systeemisten steroidien korvaavia annoksia, jotka määritellään 10 mg:ksi prednisonia päivässä tai vastaavana, tai paikallinen (paikallinen, nenän kautta, oftalminen tai inhaloitava) steroidien käyttö tai aikaisempi samanaikainen käyttö kemoterapian kanssa. Systeemisten steroidien käyttö on täytynyt lopettaa > 2 viikkoa ennen tutkimuksen aloittamista. Kortikosteroidien aikaisempaa käyttöä lyhytaikaisissa ohjelmissa (kesto alle 3 päivää) sellaisiin käyttöaiheisiin kuin suonensisäisen varjoaineen aiheuttamien reaktioiden ehkäisyyn kuvantamistutkimuksissa tai kemoterapiaan liittyvien haittavaikutusten (AE) yhteydessä ei pidetä osana tätä poissulkemista. Kortikosteroidien aikaisempaa käyttöä aivometastaaseihin, jotka päättyvät vähintään 14 päivää ennen ilmoittautumista, ei pidetä osana tätä poissulkemiskriteeriä.
• Raskaana olevat ja imettävät naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska kaikki tässä tutkimuksessa mukana olevat aineet voivat aiheuttaa teratogeenisia tai aborttivaikutuksia.
• Kliinisesti merkittävä kardiomyopatia, sepelvaltimotauti, krooninen sydämen vajaatoiminta (CHF; New York Heart Associationin luokka III tai IV tai sairaalahoito CHF:n vuoksi) tai aivoverenkiertohäiriö 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut sydänlihastulehdus, suljetaan pois, koska anti-PD-L1-vasta-aineet aiheuttavat myokardiittia.
• Potilaat, joiden pulssioksimetria on < 92 % huoneilmasta, suljetaan pois anti-PD-L1-vasta-aineiden aiheuttaman keuhkotulehduksen mahdollisen vuoksi.
• Mikä tahansa muu tila, joka päätutkijan tai lääketieteellisen tarkkailijan mielestä osoittaisi, että tutkittava on huono ehdokas kliiniseen tutkimukseen tai vaarantaisi tutkittavan tai saatujen tietojen eheyden.

ARMS 2 JA 3 Kelpoisuusperusteet: M7824, BN-BRACHYURY, T-DM1 +/- ENTINOSTAT IN HER2+BC

SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattinen HER2+-rintasyöpä. HER2-positiivinen tai monistunut rintasyöpä määritellään IHC 3+- tai FISH-keskimääräiseksi HER2-kopioluvuksi, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 6 signaalia solua kohti tai HER2/CEP17:ksi suurempi tai yhtä suuri kuin 2,0. (117) HER2-testien on oltava suoritettu College of American Pathologyn (CAP) tai muun akkreditoivan tahon akkreditoimassa laboratoriossa.
• Potilailla on oltava hormonireseptorinegatiivinen HER2+-rintasyöpä. Hormonireseptori negatiivinen määritellään estrogeenireseptoriksi < 10 % IHC:n mukaan ja progesteronireseptoriksi < 10 % IHC:n mukaan.
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan.
• Kohortissa 3 olevilla potilailla on oltava vähintään yksi leesio, joka katsotaan turvalliseksi biopsialle, ja heidän on oltava valmiita ottamaan enintään kolme biopsiaa tutkimuksen aikana.
• Potilaiden on täytynyt saada etulinjan etäpesäkkeitä aiheuttavaa sairautta koskevaa hoitoa taksaanilla, trastutsumabilla ja pertutsumabilla (THP; dosetakseli tai paklitakseli sallittu) ja hoidon on edennyt tai he eivät sietäneet hoitoa. Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi hoito metastaattisissa olosuhteissa. Aiempi T-DM1-hoito on sallittu.
• Nainen tai mies vähintään 18 vuotta.
• ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1

• Potilailla on oltava riittävä luuytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • absoluuttinen neutrofiilien määrä on suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/mcl (suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5X 106/l)
  • verihiutaleita suurempi tai yhtä suuri kuin 100 000/mcl
  • hemoglobiini suurempi tai yhtä suuri kuin 9 mg/dl (transfuusio hemoglobiinin saamiseksi vähintään 9 mg/dl 24 tunnin aikana ennen annostelua on sallittu)

• Potilailla on oltava riittävä munuaisten toiminta, joka määritellään seuraavasti:

  • seerumin kreatiniini on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 X normaalin yläraja (ULN) TAI
  • mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma on suurempi tai yhtä suuri kuin 60 ml/min osallistujalle, jonka kreatiniinitasot > 1,5 X laitoksen ULN:n (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta).
• Potilailla on oltava riittävä maksan toiminta, joka määritellään ASAT- ja ALAT-tasoiksi enintään 3 X ULN ja kokonaisbilirubiiniksi < 1,5 X ULN, ellei tiedossa ole Gilbertin oireyhtymän diagnoosia, jolloin bilirubiinipitoisuus alle tai yhtä suuri kuin 5 mg/dl . Gilbertin oireyhtymä määritellään kohonneeksi konjugoimattomaksi bilirubiiniksi, jossa konjugoitu (suora) bilirubiini on normaalialueella ja alle 20 % kokonaisarvosta. Kokonaisbilirubiini sallitaan 5 mg/dl asti, jos potilaiden historialliset lukemat ovat Gilbertin oireyhtymän määritelmän mukaisia ​​ennen tutkimukseen osallistumista. Riittävä maksan toiminta potilailla, joilla on tiedossa maksametastaaseja, määritellään ASAT- ja ALAT-tasoksi, jotka ovat enintään 5 X ULN.
• Potilailla on oltava riittävä sydämen toiminta, joka määritellään ejektiofraktiolla, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 50 %.

• BN-Brachyuryn, entinostaatin, M7824:n ja T-DM1:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. T-DM1:n kahdella komponentilla tiedetään kuitenkin olevan negatiivisia sikiövaikutuksia, mukaan lukien oligohydramnion ja oligohydramnion sekvenssi (keuhkojen hypoplasia, luuston epämuodostumat ja vastasyntyneen kuolema). Tästä syystä,

  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisytutkimukseen osallistumista tutkimukseen osallistumisen ajan ja 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen.