BN-Brachyury、Entinostat、Adotrastuzumab Emtansine 和 M7824 治疗晚期乳腺癌 (BrEAsT)

• 纳入标准：
• 患者必须患有经组织学或细胞学证实的转移性人表皮生长因子受体 2 (HER2+) 乳腺癌。 HER2 阳性或扩增的乳腺癌定义为免疫组织化学 (IHC) 3+ 或荧光原位杂交 (FISH) 平均 HER2 拷贝数大于或等于每个细胞 6 个信号或 HER2/染色体计数探针 17 (CEP17) 大于或等于到 2.0。 HER2 检测必须在美国病理学会 (CAP) 或其他认可实体认可的实验室中进行。
• 患者必须患有激素受体阴性的 HER2+ 乳腺癌。 激素受体阴性定义为免疫组织化学 (IHC) 的雌激素受体 < 10% 和 IHC 的孕激素受体 < 10%。
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1，患者必须患有可测量的疾病。
• 患者必须至少有一个被认为可以安全进行活检的病灶，并且愿意在试验期间接受最多 3 次活检。
• 患者必须接受过紫杉烷、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（THP；允许使用多西他赛或紫杉醇）的转移性疾病一线治疗，并且治疗进展或对治疗不耐受。 患者必须在转移环境中接受过至少一种既往治疗。 允许先前的 ado-trastuzumab (T-DM1) 治疗。
• 年满 18 岁的女性或男性。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1。

• 患者必须具有如下定义的足够的骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数大于或等于 1,500/mcL (> 1.5X 10(6)/L)
  • 血小板大于或等于 100,000/mcL
  • 血红蛋白大于或等于 9 mg/dL（允许在给药前 24 小时内输血以获得大于或等于 9 mg/dL 的血红蛋白）

• 患者必须具有足够的肾功能，定义为：

  • 血清肌酐小于或等于 1.5 X 正常上限 (ULN) 或
  • 对于肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的参与者，测量或计算的肌酐清除率大于或等于 60 mL/min（肾小球滤过率 (GFR) 也可用于代替肌酐或肌酐清除率 (CrCl)。
• 患者必须具有足够的肝功能，定义为天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平小于或等于 3 X ULN 和总胆红素 < 1.5 X ULN，除非已知诊断为吉尔伯特综合征，其中胆红素小于或等于至 5 mg/dL 将被允许。 吉尔伯特综合征将被定义为未结合胆红素升高，结合（直接）胆红素在正常范围内且低于总量的 20%。 如果患者在进入研究之前的历史读数与吉尔伯特综合征的定义一致，则总胆红素将允许高达 5 mg/dL。 已知肝转移患者的适当肝功能定义为 AST 和 ALT 水平小于或等于 5 X ULN。
• 患者必须具有足够的心功能，如射血分数大于或等于 50% 所定义。

• BN-Brachyury、entinostat、M7824 和 T-DM1 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 然而，已知 T-DM1 的两个成分对胎儿有负面影响，包括羊水过少和羊水过少序列（肺发育不全、骨骼畸形和新生儿死亡）。 为此原因：

  • 有生育能力的女性必须同意在研究参与期间和最后一剂研究药物后的 7 个月内使用足够的避孕方法进入研究。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
  • 在研究期间和研究药物最后一剂后的 4 个月内，男性应避免生育或捐献精子。

• 只要满足以下条件，人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染得到良好控制的患者就有资格参加试验：

  • 接受有效的抗逆转录病毒疗法 (ART) 4 周，并有病毒抑制的证据，定义为过去 3 个月内 HIV 病毒载量为 400 拷贝/mL；
  • 最近3个月内分化簇4（CD4）大于或等于200个细胞/μL；和

  • 入组前 6 个月内未报告机会性感染，以下情况除外：

    我。食管念珠菌病在过去 6 个月内接受过治疗或目前正在通过抗真菌治疗改善。

二.在过去 6 个月内接受过口腔和/或生殖器单纯疱疹病毒 (HSV) 治疗，或目前正在通过抗病毒治疗改善。

三. 过去 6 个月内感染鸟分枝杆菌或已治疗至少 1 个月。

• 有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者有资格参加试验，只要在抑制治疗时检测不到 HBV 病毒载量（如有指征）。
• 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须经过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们在最终治疗完成后 12 周或更长时间仍检测不到或无法量化 HCV 核糖核酸 (RNA)，则他们符合条件。
• 患者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 在过去 3 周内接受过化疗的患者，包括赫赛汀和/或帕妥珠单抗（亚硝基脲或丝裂霉素为 6 周）；其他研究药物或程序性细胞死亡蛋白 1/程序性死亡配体 1 (PD-1/L1) 药物在研究登记前 4 周内。
• 在进入研究前 4 周内接受过放疗的患者。
• 有活动性脑转移或软脑膜转移的患者应被排除在该临床试验之外，因为他们的预后较差，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。 但是，如果在治疗完成后 6 周内（6 周内未进行放疗）和首次试验药物给药前 28 天内没有磁共振成像 (MRI) 进展证据或无症状脑转移。 需要免疫抑制剂量的全身性皮质类固醇（> 10mg/天泼尼松当量）用于缓解的患者被排除在外。
• 入组前有小于或等于 3 年另一种侵袭性恶性肿瘤病史的患者（患有非黑色素瘤皮肤癌、乳腺癌或宫颈原位癌的患者符合条件）。
• 归因于与研究中使用的试剂具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。 例如，对先前接种痘苗病毒的反应或已知对完全人源化单克隆抗体的超敏反应（等级大于或等于 3 级国家癌症研究所 (NCI)-不良事件通用术语标准 (CTCAEv5)。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于需要持续使用抗生素进行全身治疗的持续活动性感染（如果可以在入组当天停止使用抗生素，则符合条件）、不稳定型心绞痛、心律失常或精神疾病/社会状况主要研究者将禁止患者遵守研究要求。
• 研究者认为胃肠道疾病的已知病史会阻止恩替司他（一种口服药物）的吸收。 （仅限第 3 臂）
• 在第 1 周期第 1 天之前或之后的 28 天内开始使用狄诺塞麦或双膦酸盐治疗的骨转移患者。允许继续先前的治疗。
• 患有遗传性出血性疾病、有出血素质史的患者，例如 von Willebrand 因子 (VWF) 缺乏症或最近（入组前 3 个月内）临床上显着的出血事件，根据研究者的判断，这些事件会影响患者的携带能力出治疗方案。

• 患者应该没有如下所列的免疫功能低下的证据：

  • 活动性、已知或疑似自身免疫性疾病。 如果患者患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残留甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣或专家认为在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的病症，则允许他们入组初级研究员。
  • 免疫功能改变，根据主要研究者 (PI) 的判断，这可能会影响患者充分参与免疫系统并对所给予的免疫治疗药物作出反应的能力，包括但不限于：炎症性肠病；活动性传染性肠炎;嗜酸性粒细胞性肠炎;红斑狼疮;强直性脊柱炎;硬皮病;多发性硬化症。 这些标准不包括所有具有免疫相关成分但在本质上不是自身免疫性或具有可能干扰疫苗作用机制的一般免疫功能的主要改变的疾病，例如乳糜泻。
  • 器官移植后的免疫抑制治疗。
• 同时使用长期全身性类固醇，除了生理剂量的全身性类固醇替代，定义为每天 10 毫克泼尼松或等效物，或局部（局部、鼻腔、眼科或吸入）类固醇使用或先前与化疗同时使用。 必须在试验开始前 2 周以上停用全身性类固醇。 先前在短期计划（持续时间短于 3 天）中使用皮质类固醇用于适应症，例如预防对影像学研究的静脉造影剂反应或化学疗法相关的不良事件（AE）不被视为此排除的一部分。 在入组前至少 14 天结束的先前使用皮质类固醇治疗脑转移不被视为该排除标准的一部分。
• 孕妇和哺乳期妇女被排除在本研究之外，因为本试验中涉及的所有药物都可能产生致畸或流产作用。
• 入组前 6 个月内有临床意义的心肌病、冠心病、慢性心力衰竭（CHF；纽约心脏协会 III 级或 IV 级或因 CHF 住院）或脑血管意外。
• 有心肌炎病史的患者被排除在外，因为抗PD-L1抗体可能导致心肌炎。
• 由于具有抗 PD-L1 抗体的肺炎的可能性，在室内空气中脉搏血氧饱和度 < 92% 的患者将被排除在外。
• 任何其他情况，在首席研究员或医学监督员看来，表明受试者不适合临床试验或会危及受试者或所获得数据的完整性。

ARM 2 和 3 的资格标准：M7824、BN-BRACHYURY、T-DM1 +/- HER2+BC 中的恩替司他

纳入标准：

• 患者必须具有经组织学或细胞学证实的转移性 HER2+ 乳腺癌。 HER2 阳性或扩增的乳腺癌定义为 IHC 3+ 或 FISH 平均 HER2 拷贝数大于或等于每个细胞 6 个信号或 HER2/CEP17 大于或等于 2.0。 (117) HER2 检测必须在美国病理学会 (CAP) 或其他认可实体认可的实验室中进行。
• 患者必须患有激素受体阴性的 HER2+ 乳腺癌。 激素受体阴性定义为 IHC 雌激素受体 < 10% 和 IHC 孕激素受体 < 10%。
• 根据 RECIST 1.1，患者必须患有可测量的疾病。
• 队列 3 中的患者必须至少有一个被认为可以安全进行活检的病灶，并且愿意在试验期间接受最多 3 次活检。
• 患者必须接受过紫杉烷、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（THP；允许使用多西他赛或紫杉醇）的转移性疾病一线治疗，并且治疗进展或对治疗不耐受。 患者必须在转移环境中接受过至少一种既往治疗。 允许先前的 T-DM1 治疗。
• 年满 18 岁的女性或男性。
• ECOG 体能状态 0 或 1

• 患者必须具有如下定义的足够的骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数大于或等于 1,500/mcL（大于或等于 1.5X 106/L）
  • 血小板大于或等于 100,000/mcL
  • 血红蛋白大于或等于 9 mg/dL（允许在给药前 24 小时内输血以获得大于或等于 9 mg/dL 的血红蛋白）

• 患者必须具有足够的肾功能，定义为：

  • 血清肌酐小于或等于 1.5 X 正常上限 (ULN) 或
  • 对于肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的参与者，测量或计算的肌酐清除率大于或等于 60 mL/min（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）。
• 患者必须具有足够的肝功能，定义为 AST 和 ALT 水平小于或等于 3 X ULN 且总胆红素 < 1.5 X ULN，除非已知诊断为吉尔伯特综合征，此时允许胆红素小于或等于 5 mg/dL . 吉尔伯特综合征将被定义为未结合胆红素升高，结合（直接）胆红素在正常范围内且低于总量的 20%。 如果患者在进入研究之前的历史读数与吉尔伯特综合征的定义一致，则总胆红素将允许高达 5 mg/dL。 已知肝转移患者的适当肝功能定义为 AST 和 ALT 水平小于或等于 5 X ULN。
• 患者必须具有足够的心功能，如射血分数大于或等于 50% 所定义。

• BN-Brachyury、entinostat、M7824 和 T-DM1 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 然而，已知 T-DM1 的两个成分对胎儿有负面影响，包括羊水过少和羊水过少序列（肺发育不全、骨骼畸形和新生儿死亡）。 为此原因，

  • 有生育能力的女性必须同意在研究参与期间和最后一剂研究药物后的 7 个月内使用足够的避孕方法进入研究。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑她怀孕了。