BN-Brachyury, Entinostat, Adotrastuzumab Emtansine и M7824 при раке молочной железы на поздней стадии (BrEAsT)

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный метастатический рак молочной железы с рецептором эпидермального фактора роста 2 (HER2+). HER2-положительный или амплифицированный рак молочной железы определяется как Иммуногистохимия (IHC) 3+ или флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), среднее число копий HER2, превышающее или равное 6 сигналам на клетку, или HER2/датчик подсчета хромосом 17 (CEP17), превышающий или равный до 2.0. Тестирование на HER2 должно проводиться в лаборатории, аккредитованной Колледжем американской патологии (CAP) или другим аккредитованным органом.
• Пациенты должны иметь отрицательный гормональный рецептор, HER2+ рак молочной железы. Отрицательный гормональный рецептор определяется как рецептор эстрогена < 10% по иммуногистохимии (IHC) и рецептор прогестерона < 10% по IHC.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• У пациентов должно быть по крайней мере одно поражение, которое считается безопасным для биопсии, и они должны быть готовы пройти до трех биопсий во время исследования.
• Пациенты должны были получить передовую терапию по поводу метастатического заболевания таксаном, трастузумабом и пертузумабом (THP; доцетаксел или паклитаксел разрешены) и прогрессировать на фоне лечения или иметь непереносимость лечения. Пациенты должны получить по крайней мере одну предшествующую терапию в условиях метастазирования. Допускается предварительная терапия адо-трастузумабом (T-DM1).
• Женщина или мужчина старше или равный 18 лет.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

• Пациенты должны иметь адекватную функцию костного мозга, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1500/мкл (> 1,5X 10(6)/л)
  • тромбоциты больше или равны 100 000/мкл
  • гемоглобин, превышающий или равный 9 мг/дл (разрешено переливание для получения гемоглобина, превышающего или равное 9 мг/дл, в течение 24 часов до введения дозы)

• Пациенты должны иметь адекватную функцию почек, определяемую как:

  • креатинин сыворотки меньше или равен 1,5 X верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ
  • измеренный или рассчитанный клиренс креатинина больше или равный 60 мл/мин для участников с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина (CrCl).
• У пациентов должна быть адекватная функция печени, определяемая как уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) менее или равные 3 х ВГН и общий билирубин < 1,5 х ВГН, если не установлен диагноз синдрома Жильбера, когда билирубин меньше или равен до 5 мг/дл будет разрешено. Синдром Жильбера будет определяться как повышенный несвязанный билирубин, с конъюгированным (прямым) билирубином в пределах нормы и менее 20% от общего. Общий билирубин будет разрешен до 5 мг/дл, если у пациентов до включения в исследование показатели анамнеза соответствуют определению синдрома Жильбера. Адекватная функция печени у пациентов с известными метастазами в печень определяется как уровни АСТ и АЛТ, меньшие или равные 5 X ULN.
• Пациенты должны иметь адекватную сердечную функцию, определяемую фракцией выброса, большей или равной 50%.

• Влияние BN-Brachyury, энтиностата, M7824 и T-DM1 на развивающийся плод человека неизвестно. Однако известно, что два компонента T-DM1 оказывают негативное влияние на плод, включая олигогидрамнион и последовательность олигогидрамниона (гипоплазия легких, пороки развития скелета и неонатальная смерть). По этой причине:

  • Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции для участия в исследовании в течение всего периода участия в исследовании и в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
  • Мужчинам следует воздерживаться от зачатия ребенка или донорства спермы во время исследования и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов.

• Пациенты с хорошо контролируемой инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), имеют право на участие в исследовании, если:

  • на эффективной антиретровирусной терапии (АРТ) в течение 4 недель и с признаками подавления вируса, определяемого как вирусная нагрузка ВИЧ 400 копий/мл в течение последних 3 месяцев;
  • Кластер дифференцировки 4 (CD4), превышающий или равный 200 клеток/мкл в течение последних 3 месяцев; и

  • Отсутствие сообщений об оппортунистических инфекциях в течение 6 месяцев до регистрации, за исключением следующих, которые будут разрешены:

    я. Кандидоз пищевода лечился в течение последних 6 месяцев или в настоящее время улучшается противогрибковым лечением.

II. Вирус простого орального и/или генитального герпеса (ВПГ), пролеченный в течение последних 6 месяцев или в настоящее время улучшающийся с помощью противовирусного лечения.

III. Инфекция Mycobacterium avium в течение последних 6 месяцев или лечение в течение не менее 1 месяца.

• Пациенты с признаками хронической инфекции вируса гепатита В (ВГВ) имеют право на участие в исследовании, если вирусная нагрузка ВГВ не определяется при супрессивной терапии, если она показана.
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая или не поддающаяся количественному определению рибонуклеиновая кислота (РНК) ВГС через 12 недель или дольше после окончательного завершения лечения.
• Пациенты должны быть в состоянии понять и быть готовыми подписать письменный документ информированного согласия.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты, получавшие химиотерапию, включая герцептин и/или пертузумаб, в предшествующие 3 недели (6 недель для нитрозомочевины или митомицина); другие исследуемые агенты или агент белка 1 запрограммированной гибели клеток/лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-1/L1) в течение 4 недель до включения в исследование.
• Пациенты, получившие лучевую терапию в течение 4 недель до включения в исследование.
• Пациенты с активными метастазами в головной мозг или лептоменингеальными метастазами должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений. Тем не менее, пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если нет признаков прогрессирования с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) в течение 6 недель после завершения лечения (отсутствие лучевой терапии в течение 6 недель) и в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата или бессимптомно. метастазы в головной мозг. Исключаются пациенты, нуждающиеся в иммунодепрессивных дозах системных кортикостероидов (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) для паллиативного лечения.
• Пациенты с историей другого инвазивного злокачественного новообразования менее или равным 3 годам до включения в исследование (пациенты с немеланомным раком кожи, карциномой in situ молочной железы или шейки матки имеют право на участие).
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу агентам, использованным в исследовании. Например, реакция на предыдущую вакцинацию вирусом коровьей оспы или известная реакция гиперчувствительности на полностью гуманизированные моноклональные антитела (степень выше или равна 3 по Общепринятым терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI) (CTCAEv5).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую активную инфекцию, требующую системного лечения антибиотиками (соответствует требованиям, если можно отменить антибиотики в день регистрации), нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальную ситуацию, которая, по мнению главный исследователь запрещал пациенту выполнять требования исследования.
• Известные желудочно-кишечные заболевания в анамнезе, которые, по мнению исследователя, препятствуют всасыванию энтиностата, перорального препарата. (ТОЛЬКО рука 3)
• Пациенты с метастазами в кости, начавшие терапию деносумабом или бисфосфонатами в течение 28 дней до или после цикла 1. День 1. Разрешено продолжение предшествующей терапии.
• Пациенты с наследственными нарушениями свертываемости крови, геморрагическим диатезом в анамнезе, например дефицитом фактора фон Виллебранда (ФВ), или недавними (в течение 3 месяцев до включения в исследование) клинически значимыми кровотечениями, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на способность пациента к переносу вне программы лечения.

• У пациентов не должно быть признаков иммунодефицита, перечисленных ниже:

  • Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. Пациентам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера, по мнению главный следователь.
  • Измененная иммунная функция, которая, по мнению главного исследователя (PI), может повлиять на способность пациента адекватно задействовать иммунную систему и реагировать на вводимые иммунотерапевтические агенты, включая, но не ограничиваясь: воспалительное заболевание кишечника; активный инфекционный энтерит; эозинофильный энтерит; красная волчанка; анкилозирующий спондилоартрит; склеродермия; рассеянный склероз. Эти критерии не включают все заболевания с иммунным компонентом, но не являются аутоиммунными по своей природе или имеют первичное изменение общей иммунной функции, которое может повлиять на механизм действия вакцины, например целиакия.
  • Иммуносупрессивная терапия после трансплантации органов.
• Одновременное использование системных стероидов в течение длительного времени, за исключением физиологических доз системных стероидов для замены, определяемых как 10 мг преднизолона в день или эквивалент, или местного (местного, назального, офтальмологического или ингаляционного) применения стероидов или предшествующего одновременного применения с химиотерапией. Системные стероиды должны быть прекращены более чем за 2 недели до начала исследования. Предшествующее использование кортикостероидов в краткосрочных схемах (длительность менее 3 дней) по показаниям, таким как профилактика реакций на внутривенное введение контраста для визуализирующих исследований или нежелательных явлений, связанных с химиотерапией (НЯ), не считается частью этого исключения. Предшествующее использование кортикостероидов при метастазах в головной мозг, закончившееся не менее чем за 14 дней до включения в исследование, не считается частью этого критерия исключения.
• Беременные и кормящие женщины исключены из этого исследования из-за потенциального тератогенного или абортивного действия всех агентов, участвующих в этом испытании.
• Клинически значимая кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность (ЗСН; класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или госпитализация по поводу ЗСН) или нарушение мозгового кровообращения в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Пациенты с миокардитом в анамнезе исключаются из-за возможности миокардита с антителами к PD-L1.
• Пациенты с пульсовой оксиметрией <92% на комнатном воздухе будут исключены из-за потенциального пневмонита с антителами против PD-L1.
• Любое другое состояние, которое, по мнению главного исследователя или медицинского наблюдателя, указывало бы на то, что субъект является плохим кандидатом для клинического испытания, или могло бы подвергнуть опасности субъекта или целостность полученных данных.

КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ ДЛЯ ОРУЖИЙ 2 И 3: M7824, BN-BRACHYRY, T-DM1 +/- ЭНТИНОСТАТ В HER2+BC

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный метастатический HER2+ рак молочной железы. HER2-положительный или амплифицированный рак молочной железы определяется как среднее число копий HER2 по IHC 3+ или FISH, превышающее или равное 6 сигналам на клетку, или HER2/CEP17, превышающее или равное 2,0. (117) Тестирование на HER2 должно проводиться в лаборатории, аккредитованной Колледжем американской патологии (CAP) или другим аккредитованным органом.
• Пациенты должны иметь отрицательный гормональный рецептор, HER2+ рак молочной железы. Отрицательный гормональный рецептор определяется как рецептор эстрогена <10% по IHC и рецептор прогестерона <10% по IHC.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1.
• Пациенты в когорте 3 должны иметь по крайней мере одно поражение, которое считается безопасным для биопсии, и быть готовыми пройти до трех биопсий во время исследования.
• Пациенты должны были получить передовую терапию по поводу метастатического заболевания таксаном, трастузумабом и пертузумабом (THP; доцетаксел или паклитаксел разрешены) и прогрессировать на фоне лечения или иметь непереносимость лечения. Пациенты должны получить по крайней мере одну предшествующую терапию в условиях метастазирования. Разрешена предшествующая терапия T-DM1.
• Женщина или мужчина старше или равный 18 лет.
• Статус производительности ECOG 0 или 1

• Пациенты должны иметь адекватную функцию костного мозга, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1500/мкл (больше или равно 1,5X 106/л)
  • тромбоциты больше или равны 100 000/мкл
  • гемоглобин, превышающий или равный 9 мг/дл (разрешено переливание для получения гемоглобина, превышающего или равное 9 мг/дл, в течение 24 часов до введения дозы)

• Пациенты должны иметь адекватную функцию почек, определяемую как:

  • креатинин сыворотки меньше или равен 1,5 X верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ
  • измеренный или рассчитанный клиренс креатинина больше или равный 60 мл/мин для участников с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl).
• Пациенты должны иметь адекватную функцию печени, определяемую как уровни АСТ и АЛТ, меньшие или равные 3 X ULN, и общий билирубин < 1,5 X ULN, если не будет разрешен известный диагноз синдрома Жильбера, при котором билирубин меньше или равен 5 мг/дл. . Синдром Жильбера будет определяться как повышенный несвязанный билирубин, с конъюгированным (прямым) билирубином в пределах нормы и менее 20% от общего. Общий билирубин будет разрешен до 5 мг/дл, если у пациентов до включения в исследование показатели анамнеза соответствуют определению синдрома Жильбера. Адекватная функция печени у пациентов с известными метастазами в печень определяется как уровни АСТ и АЛТ, меньшие или равные 5 X ULN.
• Пациенты должны иметь адекватную сердечную функцию, определяемую фракцией выброса, большей или равной 50%.

• Влияние BN-Brachyury, энтиностата, M7824 и T-DM1 на развивающийся плод человека неизвестно. Однако известно, что два компонента T-DM1 оказывают негативное влияние на плод, включая олигогидрамнион и последовательность олигогидрамниона (гипоплазия легких, пороки развития скелета и неонатальная смерть). По этой причине,

  • Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции для участия в исследовании в течение всего периода участия в исследовании и в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, в то время как она или ее партнер участвуют в этом исследовании.