BN-Brachyury, Entinostat, Adotrastuzumab Emtansine e M7824 em Câncer de Mama em Estágio Avançado (BrEAsT)

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Os pacientes devem ter câncer de mama metastático do receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2+) confirmado histologicamente ou citologicamente. Câncer de mama HER2 positivo ou amplificado é definido como Imuno-histoquímica (IHC) 3+ ou hibridização in situ fluorescente (FISH) número médio de cópias de HER2 maior ou igual a 6 sinais por célula ou sonda de enumeração de cromossomos/HER2 17 (CEP17) maior ou igual para 2,0. O teste de HER2 deve ter sido realizado em um laboratório credenciado pelo College of American Pathology (CAP) ou outra entidade credenciada.
• Os pacientes devem ter receptor hormonal negativo, câncer de mama HER2+. Receptor hormonal negativo é definido como receptor de estrogênio < 10% pela imunohistoquímica (IHQ) e receptor de progesterona < 10% pela IHQ.
• Os pacientes devem ter doença mensurável, de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão considerada segura para biópsia e estar dispostos a se submeter a até três biópsias durante o julgamento.
• Os pacientes devem ter recebido tratamento de primeira linha para doença metastática com taxano, trastuzumabe e pertuzumabe (THP; docetaxel ou paclitaxel permitido) e progrediram no tratamento ou eram intolerantes ao tratamento. Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma terapia anterior no cenário metastático. A terapia prévia com ado-trastuzumab (T-DM1) é permitida.
• Feminino ou masculino maior ou igual a 18 anos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.

• Os pacientes devem ter função adequada da medula óssea, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.500/mcL (> 1,5X 10(6)/L)
  • plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL
  • hemoglobina maior ou igual a 9 mg/dL (transfusão para obter hemoglobina maior ou igual a 9 mg/dL dentro de 24 horas antes da dosagem é permitida)

• Os pacientes devem ter função renal adequada, definida como:

  • creatinina sérica menor ou igual a 1,5 X limite superior do normal (ULN) OU
  • depuração de creatinina medida ou calculada maior ou igual a 60 mL/min para participantes com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional (a taxa de filtração glomerular (GFR) também pode ser usada no lugar da creatinina ou depuração de creatinina (CrCl).
• Os pacientes devem ter função hepática adequada, definida como níveis de aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) menores ou iguais a 3 X LSN e bilirrubina total < 1,5 X LSN, a menos que haja diagnóstico conhecido de síndrome de Gilbert, em que a bilirrubina é menor ou igual até 5 mg/dL será permitido. A síndrome de Gilbert será definida como bilirrubina não conjugada elevada, com bilirrubina conjugada (direta) dentro da faixa normal e inferior a 20% do total. A bilirrubina total será permitida até 5 mg/dL, se os pacientes tiverem leituras históricas consistentes com a definição da síndrome de Gilbert antes de entrar no estudo. A função hepática adequada para pacientes com metástases hepáticas conhecidas é definida como níveis de AST e ALT menores ou iguais a 5 X LSN.
• Os pacientes devem ter função cardíaca adequada, definida por uma fração de ejeção maior ou igual a 50%.

• Os efeitos de BN-Brachyury, entinostat, M7824 e T-DM1 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. No entanto, sabe-se que os dois componentes do T-DM1 têm efeitos fetais negativos, incluindo oligoidrâmnio e sequência de oligodrâmnio (hipoplasia pulmonar, malformações esqueléticas e morte neonatal). Por esta razão:

  • As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados para entrar no estudo, durante a participação no estudo e por 7 meses após a última dose da medicação do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
  • Os homens devem abster-se de gerar uma criança ou doar esperma durante o estudo e por 4 meses após a última dose dos medicamentos do estudo.

• Os pacientes com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) bem controlada são elegíveis para o ensaio, desde que:

  • Em terapia antirretroviral (ART) eficaz por 4 semanas e com evidência de supressão viral definida como carga viral de HIV 400 cópias/mL nos últimos 3 meses;
  • Cluster de diferenciação 4 (CD4) maior ou igual a 200 células/microL nos últimos 3 meses; e

  • Nenhuma infecção oportunista relatada dentro de 6 meses antes da inscrição, exceto as seguintes que serão permitidas:

    eu. Candidíase esofágica tratada nos últimos 6 meses ou atualmente melhorando com tratamento antifúngico.

ii. Vírus do herpes simples oral e/ou genital (HSV) tratado nos últimos 6 meses ou atualmente melhorando com tratamento antiviral.

iii. Infecção por Mycobacterium avium nos últimos 6 meses ou que foi tratada por pelo menos 1 mês.

• Pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) são elegíveis para o estudo, desde que a carga viral do HBV seja indetectável na terapia supressiva, se indicada.
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem um ácido ribonucleico (RNA) HCV indetectável ou não quantificável 12 semanas ou mais após a conclusão do tratamento definitivo.
• Os pacientes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes que receberam quimioterapia, incluindo herceptina e/ou pertuzumabe nas 3 semanas anteriores (6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina); outros agentes em investigação ou um agente de proteína de morte celular programada 1/ligante de morte programada 1 (PD-1/L1) dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo.
• Pacientes que receberam radioterapia dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo.
• Pacientes com metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. No entanto, pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se não houver evidência de progressão por ressonância magnética (MRI) por 6 semanas após a conclusão do tratamento (sem radioterapia em 6 semanas) e 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo ou assintomáticos metástase cerebral. Excluem-se os pacientes que necessitam de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10mg/dia equivalente a prednisona) para paliação.
• Pacientes com história de outra malignidade invasiva menor ou igual a 3 anos antes da inscrição (pacientes com câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ de mama ou colo do útero são elegíveis).
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos agentes utilizados no estudo. Por exemplo, reação a vacinação anterior com o vírus vaccinia ou reação de hipersensibilidade conhecida a anticorpos monoclonais totalmente humanizados (Grau maior ou igual a 3 National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAEv5).
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa contínua que requer tratamento sistêmico com antibióticos contínuos (elegível se puder interromper os antibióticos no dia da inscrição), angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situação social que, na opinião de o investigador principal proibiria o paciente de cumprir os requisitos do estudo.
• História conhecida de doença gastrointestinal que, na opinião do investigador, impediria a absorção de entinostat, que é um agente oral. (SOMENTE braço 3)
• Pacientes com metástases ósseas que iniciaram terapia com denosumabe ou bisfosfonato 28 dias antes ou depois do Ciclo 1 Dia 1. A continuação da terapia anterior é permitida.
• Pacientes com distúrbios hemorrágicos hereditários, história de diátese hemorrágica, como deficiência do Fator de von Willebrand (VWF) ou eventos hemorrágicos clinicamente significativos recentes (nos 3 meses anteriores à inscrição) que, na opinião do investigador, interfeririam na capacidade do paciente de realizar fora do programa de tratamento.

• Os pacientes não devem ter nenhuma evidência de imunocomprometimento, conforme listado abaixo:

  • Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Os pacientes podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a uma condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo na opinião do investigador primário.
  • Função imunológica alterada, na opinião do investigador principal (PI), que pode afetar a capacidade do paciente de envolver adequadamente o sistema imunológico e responder aos agentes de imunoterapia administrados, incluindo, entre outros: doença inflamatória intestinal; enterite infecciosa ativa; enterite eosinofílica; lúpus eritematoso; espondilite anquilosante; esclerodermia; esclerose múltipla. Esses critérios não incluem todas as doenças com um componente relacionado ao sistema imunológico, mas não são de natureza autoimune ou têm uma alteração primária na função imunológica geral que pode interferir no mecanismo de ação da vacina, por exemplo, doença celíaca.
  • Terapia imunossupressora pós-transplante de órgãos.
• Uso concomitante de uso crônico de esteroides sistêmicos, exceto para doses fisiológicas de esteroides sistêmicos para reposição, definida como 10mg de prednisona por dia ou equivalente, ou uso local (tópico, nasal, oftálmico ou inalatório) de esteroides ou uso concomitante prévio com quimioterapia. Os esteroides sistêmicos devem ter sido descontinuados >2 semanas antes do início do estudo. O uso prévio de corticosteroides em esquemas de curto prazo (duração inferior a 3 dias) para indicações como profilaxia de reações ao contraste intravenoso para estudos de imagem ou eventos adversos (EAs) relacionados à quimioterapia não são considerados parte desta exclusão. O uso prévio de corticosteróides para metástase cerebral terminando pelo menos 14 dias antes da inscrição não é considerado parte deste critério de exclusão.
• Mulheres grávidas e lactantes foram excluídas deste estudo devido ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos de todos os agentes envolvidos neste estudo.
• Cardiomiopatia clinicamente significativa, doença coronariana, insuficiência cardíaca crônica (ICC; classe III ou IV da New York Heart Association ou hospitalização por ICC) ou acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores à inscrição.
• Pacientes com histórico de miocardite são excluídos devido ao potencial de miocardite com anticorpos anti-PD-L1.
• Pacientes com oximetria de pulso < 92% em ar ambiente serão excluídos devido ao potencial de pneumonia com anticorpos anti-PD-L1.
• Qualquer outra condição que, na opinião do investigador principal ou do monitor médico, indicasse que o sujeito é um candidato ruim para o ensaio clínico ou que colocaria em risco o sujeito ou a integridade dos dados obtidos.

CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE PARA OS BRAÇOS 2 E 3: M7824, BN-BRACHYURY, T-DM1 +/- ENTINOSTAT EM HER2+BC

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Os pacientes devem ter câncer de mama HER2+ metastático confirmado histológica ou citologicamente. Câncer de mama HER2 positivo ou amplificado é definido como IHC 3+ ou número médio de cópias de HER2 FISH maior ou igual a 6 sinais por célula ou HER2/CEP17 maior ou igual a 2,0. (117) O teste de HER2 deve ter sido realizado em um laboratório credenciado pelo College of American Pathology (CAP) ou outra entidade credenciada.
• Os pacientes devem ter receptor hormonal negativo, câncer de mama HER2+. Receptor hormonal negativo é definido como receptor de estrogênio < 10% por IHC e receptor de progesterona <10% por IHC.
• Os pacientes devem ter doença mensurável, conforme RECIST 1.1.
• Os pacientes da Coorte 3 devem ter pelo menos uma lesão considerada segura para biópsia e estar dispostos a se submeter a até três biópsias durante o julgamento.
• Os pacientes devem ter recebido tratamento de primeira linha para doença metastática com taxano, trastuzumabe e pertuzumabe (THP; docetaxel ou paclitaxel permitido) e progrediram no tratamento ou eram intolerantes ao tratamento. Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma terapia anterior no cenário metastático. A terapia prévia com T-DM1 é permitida.
• Feminino ou masculino maior ou igual a 18 anos.
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1

• Os pacientes devem ter função adequada da medula óssea, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.500/mcL (maior ou igual a 1,5X 106/L)
  • plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL
  • hemoglobina maior ou igual a 9 mg/dL (transfusão para obter hemoglobina maior ou igual a 9 mg/dL dentro de 24 horas antes da dosagem é permitida)

• Os pacientes devem ter função renal adequada, definida como:

  • creatinina sérica menor ou igual a 1,5 X limite superior do normal (ULN) OU
  • depuração de creatinina medida ou calculada maior ou igual a 60 mL/min para participantes com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional (GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl).
• Os pacientes devem ter função hepática adequada, definida como níveis de AST e ALT menores ou iguais a 3 X LSN e bilirrubina total < 1,5 X LSN, a menos que seja conhecido o diagnóstico de síndrome de Gilbert, onde bilirrubina menor ou igual a 5 mg/dL será permitida . A síndrome de Gilbert será definida como bilirrubina não conjugada elevada, com bilirrubina conjugada (direta) dentro da faixa normal e inferior a 20% do total. A bilirrubina total será permitida até 5 mg/dL, se os pacientes tiverem leituras históricas consistentes com a definição da síndrome de Gilbert antes de entrar no estudo. A função hepática adequada para pacientes com metástases hepáticas conhecidas é definida como níveis de AST e ALT menores ou iguais a 5 X LSN.
• Os pacientes devem ter função cardíaca adequada, definida por uma fração de ejeção maior ou igual a 50%.

• Os efeitos de BN-Brachyury, entinostat, M7824 e T-DM1 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. No entanto, sabe-se que os dois componentes do T-DM1 têm efeitos fetais negativos, incluindo oligoidrâmnio e sequência de oligodrâmnio (hipoplasia pulmonar, malformações esqueléticas e morte neonatal). Por esta razão,

  • As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados para entrar no estudo, durante a participação no estudo e por 7 meses após a última dose da medicação do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo.