Ranitidine 투여 후 NDMA(N-nitrosodimethylamine)의 소변 배설을 조사하기 위한 임상 연구

미국 식품의약국(FDA)은 일반적으로 브랜드 의약품 Zantac으로 알려진 일부 제품을 포함한 일부 라니티딘 의약품에 NDMA(N-nitrosodimethylamine)라는 니트로사민 불순물이 낮은 수준으로 포함되어 있음을 알게 되었습니다. NDMA는 실험실 테스트 결과에 따라 인체 발암 가능성 물질(암을 유발할 수 있는 물질)로 분류됩니다. NDMA는 알려진 환경 오염 물질이며 고기, 유제품 및 야채를 포함한 물과 식품에서 발견됩니다.

FDA는 2018년부터 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)라고 하는 혈압 및 심부전 치료제에서 NDMA 및 기타 니트로사민 불순물을 조사해 왔습니다. ARB의 경우 FDA는 허용할 수 없는 수준의 니트로사민을 발견하여 수많은 회수를 권고했습니다.

FDA는 라니티딘 활성 제약 성분 및 완제품에서 구운 고기 또는 훈제 고기와 같은 일반적인 음식을 먹었을 때 노출될 것으로 예상되는 수준과 유사한 NDMA 수준을 발견했습니다. FDA는 일부 라니티딘 제품의 NDMA 수치가 허용 한계(96 나노그램/일 또는 라니티딘 300mg의 경우 0.32ppm)를 초과하고 라니티딘의 NDMA 수치가 시간이 지남에 따라 허용되지 않는 수준. 그러나 FDA는 라니티딘 신약 신청에 대한 승인을 철회하지 않고 신약 신청을 단축했으며 회사가 과학적 데이터를 통해 자사의 라니티딘 제품이 안정적이고 NDMA 수준이 시간이 지남에 따라 안전하지 않은 수준으로 증가하지 않는다는 것을 보여줄 수 있는 경우 FDA는 고려할 수 있습니다. 그 ranitidine 제품을 미국 시장에 다시 허용합니다. 이 연구에 사용될 ranitidine은 두 번(개월 간격) 테스트를 거쳤으며 NDMA 수준이 일일 허용 한도보다 훨씬 낮은 안정적인 것으로 나타났습니다. 주목할 점은 라니티딘에 의한 NDMA의 위험은 허용 가능한 한도에서 70년 동안 노출된 후 암에 걸릴 확률이 약 1/100,000이므로 장기간의 만성 투여와 관련이 있다는 것입니다.

FDA는 정상적인 식단으로 위산에 노출된 후 라니티딘에서 NDMA의 잠재적 형성을 시뮬레이션하는 테스트도 수행했습니다. 이러한 테스트 결과는 NDMA가 일반적인 위장 상태에서는 형성되지 않는다는 것을 나타냅니다. 마찬가지로 라니티딘이 모의 소장액에 노출되면 NDMA가 형성되지 않습니다. 다른 체외 실험에서는 가공육에서 발견되는 것과 같은 아질산염의 조합과 산성 환경이 NDMA 형성을 강화한다고 제안합니다. 이러한 이유로 시장에서 라니티딘 제품의 제거를 요청하기 전에 FDA는 이러한 약물을 계속 복용하기를 원하는 소비자에게 아질산염 함유 식품의 소비를 제한할 것을 권고했습니다.

이와는 별도로, 10명의 건강한 지원자를 대상으로 한 이전 연구에서는 라니티딘 150mg의 단회 투여가 24시간 동안 배설된 소변 NDMA의 ~400배 증가와 관련이 있음을 보여주었습니다. 이 수준의 증가는 실험실 테스트에서 예상되는 것보다 상당히 큽니다. 인체 내에서 라니티딘으로부터 NDMA가 생성되는지, 그리고 아질산염 함유 식품이 생체 내에서 NDMA 형성을 강화할 수 있는지 여부를 결정하기 위해서는 추가 평가가 필요합니다.

라니티딘

라니티딘은 일반의약품(OTC) 및 처방약입니다. 라니티딘은 히스타민-2(H2) 차단제로 위에서 분비되는 산의 양을 감소시킵니다. 처방전 없이 구입할 수 있는 라니티딘은 위산 섭취 및 신맛과 관련된 속쓰림을 예방 및 완화하도록 승인되었으며 승인된 용량은 1일 2회 최대 150mg입니다. 라니티딘 처방은 위와 장의 궤양 치료 및 예방, 위식도 역류질환 치료를 포함한 여러 적응증에 대해 승인되었으며 승인된 용량 요법은 150mg 1일 2회 또는 300mg 1일 1회입니다.

연구 주요 목표

1. 위약과 비교하여 ranitidine의 경구 투여 후 NDMA의 24시간 뇨 배설을 평가하기 위함

연구 탐색 목표

1. 위약과 비교하여 라니티딘 경구 투여 후 혈장 라니티딘, NDMA 및 디메틸아민(DMA)을 평가하기 위해
2. 위약과 비교하여 라니티딘 경구 투여 후 라니티딘 및 DMA의 24시간 동안 소변 배설량을 평가하기 위함
3. 저아질산염/NDMA 식사와 비교하여 고아질산염/NDMA 식사를 투여한 경우 24시간 소변 배설 및 NDMA 및 DMA의 혈장 농도를 평가하기 위해

연구 설계

이것은 18명의 건강한 피험자를 대상으로 한 무작위, 위약 대조, 단일 용량, 4기간 교차 연구입니다. 피험자는 -2일에 체크인하고 치료일 사이에 1일 휴약일을 두고 1일부터 시작하여 다음 4가지 치료를 받습니다. 치료는 단일 용량의 라니티딘(300mg) 또는 0시간에 투여되는 위약의 경구 투여로 구성된다. 모든 피험자는 연구의 처음 두 기간 동안 저아질산염/NDMA 식사를 제공하고 연구의 마지막 두 기간 동안 고아질산염/NDMA 식사를 제공합니다. 이러한 식사 주문을 통해 다양한 식사에 대해 부패하기 쉬운 품목을 한 묶음으로 구매할 수 있고 연구 장소에서 식사 준비 및 서빙을 단순화할 수 있습니다. 네 가지 치료법은 다음과 같습니다.

A. 라니티딘 + 저아질산염/NDMA 식사;

B. 위약 + 저아질산염/NDMA 식사;

C. 라니티딘 + 고아질산염/NDMA 식사;

D. 위약 + 고아질산염/NDMA 식사.

피험자는 -28일에서 -3일까지 스크리닝을 위해 연구 현장에 보고한 다음 기준선 평가를 위해 -2일에 현장으로 돌아올 것입니다. 피험자는 제-1일부터 시작하여 매일 3번의 표준화된 식사와 저녁 간식을 받게 됩니다. 피험자는 체크인과 모든 세척 및 치료일 동안 미리 지정된 메뉴에서 식사를 제공받을 것입니다. 피험자는 남은 음식 없이 25분 이내에 모든 식사를 마치도록 지시를 받습니다. 피험자는 계획된 식사 및 간식 시간에만 제공되는 음식을 섭취합니다.

낮은 아질산염/NDMA 식사와 높은 아질산염/NDMA 식사의 두 가지 종일 메뉴가 개발되었습니다. 식사에 관한 추가 세부 사항은 식사 준비 계획에 명시됩니다. 식사는 연구의 치료 A 및 B(낮은 아질산염/NDMA 식사)에 대해 동일할 것이며 별도의 동일한 낮은 아질산염/NDMA 식사 세트가 치료 전 휴약일에 제공될 것입니다. 마찬가지로 식사는 치료 C와 D(높은 아질산염/NDMA 식사)에 대해 동일하며 별도의 동일한 높은 아질산염/NDMA 식사 세트가 치료 전 휴약일에 제공됩니다. -1일, 2일, 4일 및 6일의 마지막 식사는 투여 전 최소 12시간 금식을 허용하기 위해 대략 18:00에 투여되어야 합니다. 식사 시간 외에는 피험자에게 연구 내내 마실 증류수를 제공합니다.

연구 치료일에, 투약 시점에 첫 번째 식사가 제공될 것입니다. 대상자는 약 250mL의 실온 증류수와 함께 약물을 삼키고 투여 후 1분 후에 식사를 시작하도록 지시받을 것입니다. 피험자는 연구 동안 매 끼니를 완전히 먹어야 합니다. 식사가 끝나지 않은 경우 이유와 함께 먹지 않은 음식을 기록하고 남은 음식을 사진으로 찍어야 합니다.

제1일에 연구 약물 또는 위약 투여 전후에 대상체는 사건 일정에 기술된 바와 같이 평가를 받게 될 것이다. 기간 사이에 워시아웃 하루가 있습니다. 참가자는 -2일부터 8일 아침까지 연구 클리닉에 갇히게 됩니다.

스크리닝 방문 동안 대상이 연구에 적격인지 확인하기 위해 포함 및 제외 기준을 검토할 것입니다. 피험자에게 저질산염/고질산염/NDMA 메뉴가 표시되고 메뉴의 각 식사를 완전히 마쳐야 한다는 정보가 제공됩니다. 피험자는 참여 자격을 갖추기 위해 계획된 모든 식사를 소비하는 데 동의해야 합니다. 피험자 동의서는 연구 팀 구성원이 피험자와 함께 검토하고 피험자는 연구를 잘 이해하고 있는지 확인하기 위해 질문하도록 권장됩니다. 피험자가 자격이 있고 참여에 동의하는 경우 피험자는 무작위 배정을 포함하여 특정 연구 절차를 수행하기 전에 정보에 입각한 동의서에 서명해야 합니다. 모든 스크리닝 테스트의 결과는 피험자 적격성을 확인하기 위해 포함/제외 기준에 대해 연구 임상의/연구자에 의해 평가됩니다. 적격 대상자의 경우 체크인 직전 또는 체크인 시 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)에 대한 분자 진단 테스트를 실시합니다.

연구 동안, 약동학 평가를 위한 소변 및 혈액 샘플은 다음 시점에서 약물 또는 위약 투여 전 또는 후에 수행될 것입니다:

• 소변 샘플은 24시간 동안 별도의 수집 용기를 사용하여 수집됩니다. 수집 시간은 0(투여 전), 3, 6, 9, 12, 15 및 24시간에 발생합니다. 피험자는 각 수집 시간에 방광을 비우도록 지시를 받고 샘플의 총 중량이 기록됩니다. 피험자가 예정되지 않은 시간에 방광을 비워야 하는 경우, 예정되지 않은 배뇨를 수집하고 예정되지 않은 배뇨의 총 중량을 기록합니다. 예정되지 않은 배뇨 샘플은 24시간 동안 배설된 NDMA, 라니티딘 및 DMA의 누적량을 결정하기 위해 예정된 샘플 수집의 일부로 처리, 분석 분석 및 보고됩니다.
• 혈장 샘플은 투여 후 0(투여 전), 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 11, 14 및 24시간에 수집됩니다.

피험자는 모든 연구 절차가 완료된 후 연구에서 제외됩니다. 피험자가 연구를 조기에 중단하는 경우 연구 종료에 예정된 모든 절차가 수행됩니다. 연구 클리닉의 식사(시간 및 구성 요소), 활동 수준 및 일반적인 조건은 치료일에 가능한 한 표준화됩니다.