Kliininen tutkimus N-nitrosodimetyyliamiinin (NDMA) virtsaan erittymisen tutkimiseksi ranitidiinin annon jälkeen

Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on saanut tietää, että jotkin ranitidiinilääkkeet, mukaan lukien jotkin tuotteet, jotka tunnetaan yleisesti tuotenimellä Zantac, sisältävät alhaisina määrinä nitrosamiiniepäpuhtautta, jota kutsutaan N-nitrosodimetyyliamiiniksi (NDMA). NDMA on luokiteltu todennäköiseksi ihmiselle syöpää aiheuttavaksi aineeksi (aine, joka voi aiheuttaa syöpää) laboratoriotestien tulosten perusteella. NDMA on tunnettu ympäristösaastava aine, jota löytyy vedestä ja elintarvikkeista, mukaan lukien lihat, maitotuotteet ja vihannekset.

FDA on tutkinut NDMA:ta ja muita nitrosamiiniepäpuhtauksia verenpaine- ja sydämen vajaatoimintalääkkeissä, joita kutsutaan angiotensiini II -reseptorin salpaajiksi (ARB:t) vuodesta 2018 lähtien. ARB-lääkkeiden tapauksessa FDA on suositellut useita takaisinvetoja, koska se havaitsi nitrosamiinitasoja, joita ei voida hyväksyä.

FDA on havainnut NDMA-pitoisuudet aktiivisessa farmaseuttisessa ranitidiinissa ja valmiissa lääkkeissä, jotka ovat samanlaisia ​​kuin pitoisuudet, joille odotat altistuvan, jos söisit tavallisia ruokia, kuten grillattua tai savustettua lihaa. FDA on pyytänyt poistamaan kaikki ranitidiinituotteet markkinoilta, koska joidenkin ranitidiinituotteiden NDMA-tasot ylittävät hyväksyttävät rajat (96 nanogrammaa päivässä tai 0,32 miljoonasosaa 300 mg:lla ranitidiinia päivässä) ja että ranitidiinin NDMA-tasot voivat nousta kohtuuttomia tasoja ajan mittaan. FDA ei kuitenkaan ole peruuttanut uusien ranitidiinilääkesovellusten ja lyhennettyjen uusien lääkesovellusten hyväksyntöjä, ja jos yritys voi osoittaa tieteellisillä tiedoilla, että sen ranitidiinivalmiste on vakaa ja NDMA-tasot eivät nouse ajan myötä vaarallisille tasoille, FDA voi harkita. ranitidiinituotteen saaminen takaisin Yhdysvaltain markkinoille. Tässä tutkimuksessa käytettävä ranitidiini on testattu kahdesti (kuukauden välein), ja sen NDMA-tasot ovat vakaat selvästi alle hyväksyttävän päivittäisen rajan. On huomattava, että NDMA:n riski ranitidiinin kanssa on merkityksellinen vain pitkäaikaisessa kroonisessa annossa, sillä hyväksyttävällä raja-arvolla on noin 1:100 000 syövän riski 70 vuoden altistumisen jälkeen tälle tasolle.

FDA on myös tehnyt testejä, jotka simuloivat NDMA:n mahdollista muodostumista ranitidiinista sen jälkeen, kun se on altistunut mahahapolle normaalin ruokavalion yhteydessä. Näiden testien tulokset osoittavat, että NDMA:ta ei muodostu tyypillisissä mahalaukun olosuhteissa. Vastaavasti, jos ranitidiini altistetaan simuloidulle ohutsuolen nesteelle, NDMA:ta ei muodostu. Muut in vitro -kokeet viittaavat siihen, että nitriittejä, joita löytyy jalostetuista lihasta, ja hapan ympäristö voimistaa NDMA:n muodostuminen. Tästä syystä ennen ranitidiinituotteiden poistamista markkinoilta FDA oli neuvonut kuluttajia, jotka halusivat jatkaa näiden lääkkeiden käyttöä, harkitsemaan nitriittiä sisältävien elintarvikkeiden kulutuksen rajoittamista.

Aiempi tutkimus 10 terveellä vapaaehtoisella osoitti erikseen, että ranitidiinin kerta-annos 150 mg liittyi noin 400-kertaiseen virtsaan 24 tunnin aikana erittyvän NDMA:n lisääntymiseen. Tämä lisäys on huomattavasti suurempi kuin laboratoriotestien perusteella voitaisiin odottaa. Lisäarviointi on tarpeen sen määrittämiseksi, tuotetaanko ja kuinka paljon NDMA:ta ranitidiinista ihmiskehossa ja voivatko nitriittiä sisältävät elintarvikkeet tehostaa NDMA:n muodostumista in vivo.

Ranitidiini

Ranitidiini on käsikauppa- ja reseptilääke. Ranitidiini on histamiini-2:n (H2) salpaaja, joka vähentää mahalaukun erittämän hapon määrää. Reseptivapaa ranitidiini on hyväksytty estämään ja lievittämään närästystä, joka liittyy hapon nauttimiseen ja happamaan mahaan, ja hyväksytty annostus on enintään 150 mg kahdesti päivässä. Reseptimääräinen ranitidiini on hyväksytty useisiin käyttöaiheisiin, mukaan lukien mahalaukun ja suoliston haavaumien hoitoon ja ehkäisyyn sekä gastroesofageaalisen refluksitaudin hoitoon, ja hyväksytty annostusohjelma on enintään 150 mg kahdesti vuorokaudessa tai 300 mg kerran päivässä.

Opiskelun ensisijainen tavoite

1. Arvioida NDMA:n 24 tunnin virtsaan erittymistä ranitidiinin oraalisen annon jälkeen verrattuna lumelääkkeeseen

Tutkimustutkimuksen tavoitteet

1. Plasman ranitidiinin, NDMA:n ja dimetyyliamiinin (DMA) arvioiminen oraalisen ranitidiinin antamisen jälkeen verrattuna lumelääkkeeseen
2. Virtsaan erittyneiden ranitidiinin ja DMA:n määrien arvioiminen 24 tunnin aikana ranitidiinin oraalisen annon jälkeen verrattuna lumelääkkeeseen
3. Arvioida 24 tunnin virtsan erittymistä ja NDMA:n ja DMA:n plasmapitoisuutta korkean nitriitti-/NDMA-aterian antamisen yhteydessä verrattuna vähänitriittisiin/NDMA-aterioihin

Opintojen suunnittelu

Tämä on satunnaistettu, lumekontrolloitu, kerta-annos, 4-jaksoinen crossover-tutkimus, jossa on mukana 18 tervettä henkilöä. Koehenkilöt kirjautuvat sisään päivänä -2 ja saavat seuraavat 4 hoitoa alkaen päivästä 1, jolloin hoitopäivien välillä on yksi pesupäivä. Hoidot koostuvat joko yksittäisen ranitidiiniannoksen (300 mg) tai lumelääkeannoksen oraalisesta antamisesta ajanhetkellä 0 h. Kaikille koehenkilöille tarjotaan vähän nitriittiä/NDMA:ta sisältäviä aterioita tutkimuksen kahden ensimmäisen jakson aikana ja runsaasti nitriittiä/NDMA:ta sisältäviä aterioita kahdella viimeisellä tutkimusjaksolla. Tämä aterioiden tilaus mahdollistaa yhden erän pilaantuvien tuotteiden ostamisen eri aterioihin ja yksinkertaistaa aterioiden valmistusta ja tarjoilua tutkimuspaikalla. Neljä hoitoa ovat:

A. Ranitidiini + vähänitriittinen/NDMA-ateria;

B. Plasebo + vähänitriittinen/NDMA-ateria;

C. Ranitidiini + runsaasti nitriittiä/NDMA-ateria;

D. Plasebo + runsaasti nitriittiä/NDMA:ta sisältävä ateria.

Koehenkilöt ilmoittautuvat tutkimuspaikalle seulontaa varten päivinä -28 - -3 ja palaavat sitten paikalle päivänä -2 lähtötilanteen arviointeja varten. Koehenkilöt saavat kolme standardoitua ateriaa ja iltapalan päivässä päivästä -1 alkaen. Koehenkilöille tarjotaan ateriat etukäteen määritellyltä ruokalistalta sisäänkirjautumisen ja kaikkien pesu- ja hoitopäivien ajan. Koehenkilöitä neuvotaan lopettamaan kaikki ateriansa 25 minuutin kuluessa ilman ylijäämiä. Koehenkilöt nauttivat vain heille tarjoiltuja ruokia suunniteltuina ateria- ja välipalaaikoina.

Kaksi erilaista koko päivän ruokalistaa, joissa on vähän nitriittiä/NDMA ja runsaasti nitriittiä/NDMA-aterioita. Tarkemmat tiedot aterioista ilmoitetaan ateriasuunnitelmassa. Ateriat ovat identtisiä tutkimuksen A- ja B-hoidoissa (vähänitriittinen/NDMA-ateria), ja erillinen sarja identtisiä vähänitriittisiä/NDMA-aterioita tarjotaan hoitoa edeltävinä pesupäivinä. Samoin ateriat ovat identtisiä hoidoissa C ja D (korkea nitriitti/NDMA-ateria) ja erillinen sarja identtisiä runsaasti nitriittiä/NDMA:ta sisältäviä aterioita tarjotaan hoitoa edeltävinä pesupäivinä. Viimeinen ateria päivinä -1, 2, päivänä 4 ja päivänä 6 tulee antaa noin klo 18.00, jotta sallitaan vähintään 12 tunnin paasto ennen annostelua. Ateriaaikojen ulkopuolella koehenkilöille tarjotaan tislattua vettä juotavaksi koko tutkimuksen ajan.

Tutkimushoitopäivinä ensimmäinen ateria tarjotaan annostelun yhteydessä. Koehenkilöitä neuvotaan nielemään lääke noin 250 ml:n kanssa huoneenlämpöistä tislattua vettä ja aloittamaan syöminen minuutin kuluttua annostelusta. Koehenkilöiden on syötävä jokainen ateria kokonaisuudessaan tutkimuksen aikana. Jos ateria ei ole valmis, syy tulee kirjata syömättä jääneisiin ja ottaa kuva jäljellä olevasta ruoasta.

Ennen tutkimuslääkkeen tai lumelääkkeen antamista ja sen jälkeen päivänä 1 koehenkilöille suoritetaan tapahtumien aikataulussa kuvatut arvioinnit. Jaksojen välillä on yksi huuhtelupäivä. Osallistujat ovat tutkimusklinikalla päivästä -2 päivän 8 aamuun asti.

Seulontakäynnin aikana mukaanotto- ja poissulkemiskriteerit tarkistetaan sen varmistamiseksi, että koehenkilö on kelvollinen tutkimukseen. Koehenkilöille näytetään alhainen ja korkea nitriittinen/NDMA-valikko ja heille kerrotaan, että jokainen ruokalistalla oleva ateria on lopetettava kokonaan. Tutkittavan on suostuttava nauttimaan kaikki suunnitellut ateriat voidakseen osallistua. Tutkimusryhmän jäsen käy läpi tietoisen suostumuslomakkeen tutkittavan kanssa ja koehenkilöä rohkaistaan ​​esittämään kysymyksiä varmistaakseen, että hänellä on hyvä käsitys tutkimuksesta. Jos tutkittava on kelvollinen ja suostuu osallistumaan, häntä pyydetään allekirjoittamaan tietoinen suostumuslomake ennen minkään tutkimuskohtaisen toimenpiteen suorittamista, mukaan lukien satunnaistaminen. Tutkimuskliinikon/tutkijan tulee arvioida kaikkien seulontatestien tulokset sisällyttämis-/poissulkemiskriteerien mukaan vahvistaakseen koehenkilön kelpoisuuden. Kelpoisille koehenkilöille tehdään molekyylidiagnostiikka vaikean akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirus 2:n (SARS-CoV-2) varalta juuri ennen lähtöselvitystä tai sisäänkirjautumisen yhteydessä.

Tutkimuksen aikana farmakokineettisiä arviointeja varten otetaan virtsa- ja verinäytteitä ennen lääkkeen tai lumelääkettä tai sen jälkeen seuraavina ajankohtina:

• Virtsanäytteet kerätään erillisiin keräysastioihin 24 tunnin ajan. Keräysajat ovat 0 (ennen annosta), 3, 6, 9, 12, 15 ja 24 tuntia. Koehenkilöitä neuvotaan tyhjentämään rakkonsa jokaisella keräyskerralla, ja näytteen kokonaispaino kirjataan. Jos tutkittavan on tyhjennettävä virtsarakkonsa odottamattomaan aikaan, suunnittelemattomat tyhjennystilat kerätään ja suunnittelemattoman tyhjennyksen kokonaispaino kirjataan. Suunnittelematon tyhjennysnäyte käsitellään, analysoidaan analyyttisesti ja raportoidaan osana suunniteltua näytteenottoa 24 tunnin aikana erittyneen NDMA:n, ranitidiinin ja DMA:n kumulatiivisten määrien määrittämiseksi.
• Plasmanäytteet kerätään 0 (ennen annosta), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 11, 14 ja 24 tuntia annoksen jälkeen.

Koehenkilöt poistetaan tutkimuksesta, kun kaikki tutkimustoimenpiteet on suoritettu. Jos koehenkilö keskeyttää tutkimuksen ennenaikaisesti, kaikki tutkimuksen päättymiseen suunnitellut toimenpiteet suoritetaan. Ateriat (ajoitus ja komponentit), aktiivisuustasot ja yleiset olosuhteet tutkimusklinikalla standardoidaan mahdollisuuksien mukaan hoitopäivinä.