ラニチジン投与後のN-ニトロソジメチルアミン（NDMA）の尿中排泄を調査するための臨床研究

米国食品医薬品局 (FDA) は、ブランド薬ザンタックとして一般に知られているいくつかの製品を含む一部のラニチジン薬に、N-ニトロソジメチルアミン (NDMA) と呼ばれるニトロソアミン不純物が低レベルで含まれていることを発見しました。 NDMA は、臨床検査の結果に基づいて、ヒト発がん性が疑われる物質 (がんを引き起こす可能性のある物質) に分類されます。 NDMA は既知の環境汚染物質であり、肉、乳製品、野菜などの水や食品に含まれています。

FDA は、2018 年以来、アンギオテンシン II 受容体遮断薬 (ARB) と呼ばれる血圧および心不全治療薬に含まれる NDMA およびその他のニトロソアミン不純物を調査してきました。 ARB の場合、許容できないレベルのニトロソアミンが発見されたため、FDA は多数のリコールを推奨しています。

FDA は、ラニチジンの医薬品有効成分と完成した医薬品に含まれる NDMA のレベルが、肉のグリルや燻製などの一般的な食品を食べた場合に暴露されると予想されるレベルに近いことを発見しました。 FDA は、一部のラニチジン製品の NDMA レベルが許容限界 (1 日あたり 96 ナノグラム、または 1 日あたり 300 mg のラニチジンで 0.32 ppm) を超えており、ラニチジン中の NDMA レベルが時間の経過とともに許容できないレベル。 しかし、FDA はラニチジンの新薬申請の承認を撤回しておらず、新薬申請の簡略化も行っていません。企業が科学的データを通じて、自社のラニチジン製品が安定しており、NDMA レベルが時間の経過とともに危険なレベルまで上昇しないことを示すことができれば、FDA は検討する可能性があります。そのラニチジン製品を米国市場に戻すことができます。 この研究で使用されるラニチジンは、2 回 (数か月間隔で) テストされ、許容される 1 日あたりの制限を十分に下回る安定した NDMA レベルであることが示されています。 注目すべきことに、ラニチジンによる NDMA のリスクは、許容限度での長期の慢性投与にのみ関連しており、そのレベルに 70 年間さらされた後の癌の可能性は約 100,000 分の 1 です。

FDA は、通常の食事で胃の中で酸にさらされた後、ラニチジンから NDMA が生成される可能性をシミュレートするテストも実施しました。 これらのテストの結果は、典型的な胃の状態では NDMA が形成されないことを示しています。 同様に、ラニチジンが模擬小腸液にさらされても、NDMA は形成されません。 他の in vitro 実験では、加工肉に見られるような亜硝酸塩と酸性環境の組み合わせが NDMA の形成を促進することが示唆されています。 そのため、市場からのラニチジン製品の削除を要求する前に、FDA は、これらの医薬品の服用を継続したい消費者に、亜硝酸塩を含む食品の消費を制限することを検討するようアドバイスしました.

これとは別に、10 人の健康なボランティアを対象とした以前の研究では、ラニチジン 150 mg の単回投与が、24 時間にわたって排泄される尿中 NDMA の約 400 倍の増加と関連していることが示されました。 このレベルの増加は、実験室でのテストで予想されるよりも大幅に大きくなっています。 人体でラニチジンから NDMA が生成されるかどうか、およびその量と、亜硝酸塩を含む食品が生体内で NDMA の生成を促進する可能性があるかどうかを判断するには、さらなる評価が必要です。

ラニチジン

ラニチジンは、市販薬 (OTC) および処方薬です。 ラニチジンは、胃から分泌される酸の量を減少させるヒスタミン 2 (H2) 遮断薬です。 市販のラニチジンは、酸の摂取と酸っぱい胃に関連する胸やけを予防および緩和することが承認されており、承認された投与量は 1 日 2 回 150 mg までです。 処方ラニチジンは、胃と腸の潰瘍の治療と予防、胃食道逆流症の治療を含む複数の適応症で承認されており、承認された投与計画は 1 日 2 回 150 mg または 1 日 1 回 300 mg までです。

研究の主な目的

1. プラセボと比較して、ラニチジンの経口投与後の NDMA の 24 時間尿中排泄を評価する

探索的目的を研究する

1. ラニチジンの経口投与後の血漿ラニチジン、NDMA、およびジメチルアミン (DMA) をプラセボと比較して評価する
2. プラセボと比較した、ラニチジンの経口投与後の 24 時間にわたるラニチジンおよび DMA の尿中排泄量を評価する
3. 低亜硝酸塩/NDMA 食事と比較して、高亜硝酸塩/NDMA 食事の投与による NDMA および DMA の 24 時間尿中排泄および血漿中濃度を評価する

研究デザイン

これは、18 人の健常者を対象とした無作為化、プラセボ対照、単回投与、4 期間のクロスオーバー試験です。 被験者は 2 日目にチェックインし、1 日目から次の 4 つの治療を受けます。治療日の間にウォッシュアウト日が 1 日あります。 治療は、ラニチジン（300 mg）の単回投与またはプラセボのいずれかを 0 時間に経口投与することで構成されます。 すべての被験者には、研究の最初の 2 期間は低亜硝酸塩/NDMA の食事が提供され、研究の最後の 2 期間は高亜硝酸塩/NDMA の食事が提供されます。 このように食事を注文することで、さまざまな食事用に腐りやすい品目を 1 ロット購入でき、研究施設での食事の準備と配膳が簡素化されます。 治療法は以下の4つです。

A. ラニチジン + 低亜硝酸塩/NDMA 食事。

B. プラセボ + 低亜硝酸塩/NDMA 食事;

C. ラニチジン + 高亜硝酸塩/NDMA ミール。

D. プラセボ + 高亜硝酸塩/NDMA 食事。

被験者は、-28日目から-3日目までスクリーニングのために研究サイトに報告し、その後、ベースライン評価のために-2日目にサイトに戻ります。 被験者は、1日目から1日あたり3回の標準化された食事と夕食を受け取ります。 対象者には、チェックイン時、およびすべてのウォッシュアウトおよび治療日に、事前に指定されたメニューから食事が提供されます。 被験者は、残り物なしで25分以内にすべての食事を終えるように指示されます。 被験者は予定された食事とおやつの時間に提供された食品のみを消費します。

低亜硝酸塩/NDMA 食事と高亜硝酸塩/NDMA 食事の 2 つの異なる 1 日メニューが開発されました。 食事に関する追加の詳細は、食事準備計画で指定されます。 食事は、研究の治療AおよびB（低亜硝酸塩/ NDMA食事）で同一であり、同一の低亜硝酸塩/ NDMA食事の別のセットが、治療前のウォッシュアウト日に提供されます。 同様に、食事は治療 C と D (高亜硝酸塩/NDMA 食事) で同一であり、同一の高亜硝酸塩/NDMA 食事の別のセットが、治療前のウォッシュアウト日に提供されます。 -1 日目、2 日目、4 日目、および 6 日目の最後の食事は、投与前に少なくとも 12 時間の絶食を可能にするために、およそ 18:00 に投与する必要があります。 食事の時間外に、被験者は研究を通して飲むために蒸留水を提供されます。

研究治療日には、投薬時に最初の食事が提供されます。 被験者は、約 250 mL の室温の蒸留水で薬を飲み込み、投薬の 1 分後に食事を開始するように指示されます。 被験者は、研究中、各食事を完全に食べる必要があります。 食事が終わっていない場合は、食べられなかったものとともに理由を記録し、残りの食べ物の写真を撮る必要があります.

1日目の治験薬またはプラセボ投与の前後に、被験者はイベントのスケジュールに記載されている評価を受けます。 期間の間に 1 日ウォッシュアウトがあります。 参加者は、-2日目から8日目の朝まで研究クリニックに閉じ込められます。

スクリーニング訪問中に、対象が研究に適格であることを確認するために、包含および除外基準が見直されます。 被験者には、低および高亜硝酸塩/NDMA メニューが表示され、メニュー内の各食事は完全に終了する必要があることが通知されます。 対象者は、参加資格を得るために、計画されたすべての食事を消費することに同意する必要があります。 インフォームド コンセント フォームは、研究チームのメンバーによって被験者と一緒に確認され、被験者は、研究について十分に理解していることを確認するために質問することが奨励されます。 被験者が適格であり、参加に同意する場合、ランダム化を含む研究固有の手順が実行される前に、被験者はインフォームドコンセントフォームに署名するよう求められます。 すべてのスクリーニング検査の結果は、被験者の適格性を確認するために、包含/除外基準に対して研究臨床医/研究者によって評価されます。 適格な被験者については、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の分子診断検査が、チェックインの直前またはチェックイン時に行われます。

研究中、薬物動態評価のための尿および血液サンプルは、薬物またはプラセボの投与の前後に、次の時点で行われます。

• 尿サンプルは、24 時間にわたって別の収集容器を使用して収集されます。 収集時間は、0 (投与前)、3、6、9、12、15、および 24 時間で発生します。 被験者は、各収集時間に膀胱を空にするように指示され、サンプルの総重量が記録されます。 被験者が予定外の時間に膀胱を排尿しなければならない場合、予定外の排尿が収集され、予定外の排尿の総重量が記録されます。 予定外の排尿サンプルは、24 時間にわたって排泄された NDMA、ラニチジン、および DMA の累積量を決定するための予定されたサンプル収集の一部として処理、分析分析、および報告されます。
• 血漿サンプルは、投与後 0 (投与前)、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、9、11、14、および 24 時間後に収集されます。

被験者は、すべての研究手順の完了後に研究から解放されます。 被験者が時期尚早に研究を中止した場合、研究の終了に予定されているすべての手順が実行されます。 研究クリニックでの食事（タイミングとコンポーネント）、活動レベル、および一般的な状態は、治療日に可能な限り標準化されます。