Klinisk undersøgelse til undersøgelse af urinudskillelse af N-nitrosodimethylamin (NDMA) efter administration af ranitidin

U.S. Food and Drug Administration (FDA) har erfaret, at nogle ranitidin-lægemidler, herunder nogle produkter almindeligvis kendt som mærkenavnet Zantac, indeholder en nitrosamin-urenhed kaldet N-nitrosodimethylamin (NDMA) i lave niveauer. NDMA er klassificeret som et sandsynligt kræftfremkaldende stof for mennesker (et stof, der kan forårsage kræft) baseret på resultater fra laboratorieundersøgelser. NDMA er en kendt miljøforurening og findes i vand og fødevarer, herunder kød, mejeriprodukter og grøntsager.

FDA har siden 2018 undersøgt NDMA og andre nitrosamin-urenheder i blodtryks- og hjertesvigtsmedicin kaldet angiotensin II-receptorblokkere (ARB'er). I tilfælde af ARB'er har FDA anbefalet adskillige tilbagekaldelser, da det opdagede uacceptable niveauer af nitrosaminer.

FDA har fundet niveauer af NDMA i ranitidin aktiv farmaceutisk ingrediens og færdige lægemidler, der svarer til de niveauer, du ville forvente at blive udsat for, hvis du spiste almindelig mad som grillet eller røget kød. FDA har anmodet om fjernelse af alle ranitidinprodukter fra markedet, fordi nogle ranitidinprodukter har NDMA-niveauer over de acceptable grænser (96 nanogram pr. dag eller 0,32 ppm for 300 mg pr. dag af ranitidin), og at niveauerne af NDMA i ranitidin kan stige til uacceptable niveauer over tid. FDA har dog ikke trukket godkendelser af ansøgninger om nye lægemidler til ranitidin og forkortet nye lægemiddelansøgninger tilbage, og hvis en virksomhed gennem videnskabelige data kan vise, at deres ranitidinprodukt er stabilt, og at NDMA-niveauerne ikke stiger over tid til usikre niveauer, kan FDA overveje tillader dette ranitidinprodukt tilbage på det amerikanske marked. Ranitidinet, der vil blive brugt i denne undersøgelse, er blevet testet to gange (måneders mellemrum) og vist at have stabile NDMA-niveauer et godt stykke under den acceptable daglige grænse. Det skal bemærkes, at risikoen for NDMA med ranitidin kun er relevant ved langvarig kronisk administration, da der ved den acceptable grænse er ca. 1 ud af 100.000 chance for cancer efter 70 års eksponering for dette niveau.

FDA har også gennemført tests, der simulerer den potentielle dannelse af NDMA fra ranitidin, efter at det er blevet udsat for syre i maven med en normal kost. Resultaterne af disse test indikerer, at NDMA ikke dannes under typiske mavetilstande. Tilsvarende, hvis ranitidin udsættes for en simuleret tyndtarmsvæske, dannes der ikke NDMA. Andre in vitro-eksperimenter tyder på en kombination af nitritter, som findes i forarbejdet kød, og et surt miljø forstærker dannelsen af ​​NDMA. Af den grund havde FDA, før de anmodede om fjernelse af ranitidinprodukter fra markedet, rådgivet forbrugere, der ønskede at fortsætte med at tage disse lægemidler, om at overveje at begrænse forbruget af nitritholdige fødevarer.

Separat viste en tidligere undersøgelse med 10 raske frivillige, at enkeltdosis administration af ranitidin 150 mg var forbundet med ~400 gange stigning i urin-NDMA udskilt over 24 timer. Dette stigningsniveau er væsentligt større, end man ville forvente ud fra laboratorietests. Yderligere evaluering er nødvendig for at bestemme, om og hvor meget NDMA, der produceres fra ranitidin i den menneskelige krop, og om nitritholdige fødevarer kan forstærke dannelsen af ​​NDMA in vivo.

Ranitidin

Ranitidin er et håndkøbslægemiddel (OTC) og receptpligtigt lægemiddel. Ranitidin er en histamin-2 (H2)-blokker, som reducerer mængden af ​​syre, der udskilles af maven. Håndkøbs-ranitidin er godkendt til at forebygge og lindre halsbrand forbundet med syreindtagelse og sur mave, og det godkendte doseringsregiment er op til 150 mg to gange dagligt. Receptpligtig ranitidin er godkendt til flere indikationer, herunder behandling og forebyggelse af sår i mave og tarm og behandling af gastroøsofageal reflukssygdom, og det godkendte doseringsregime er op til 150 mg to gange dagligt eller 300 mg én gang dagligt.

Studiet primære mål

1. At evaluere 24-timers urinudskillelse af NDMA efter oral administration af ranitidin sammenlignet med placebo

Undersøgelsesformål

1. At evaluere plasma ranitidin, NDMA og dimethylamin (DMA) efter oral administration af ranitidin sammenlignet med placebo
2. For at evaluere urinudskillelsesmængder over 24 timer af ranitidin og DMA efter oral administration af ranitidin sammenlignet med placebo
3. At evaluere 24-timers urinudskillelse og plasmakoncentration af NDMA og DMA med administration af måltider med højt nitrit/NDMA sammenlignet med måltider med lavt nitrit/NDMA

Studere design

Dette er et randomiseret, placebo-kontrolleret, enkeltdosis, 4-perioders crossover-studie med 18 raske forsøgspersoner. Forsøgspersonerne tjekker ind på dag -2 og modtager de følgende 4 behandlinger, der starter på dag 1, med én udvaskningsdag mellem behandlingsdagene. Behandlingerne består af oral administration af enten en enkelt dosis ranitidin (300 mg) eller placebo administreret på tidspunktet 0 timer. Alle forsøgspersoner vil få måltider med lav nitrit/NDMA i de første to perioder af undersøgelsen og høj nitrit/NDMA måltider i de sidste to perioder af undersøgelsen. Denne bestilling af måltider vil gøre det muligt at købe et enkelt parti letfordærvelige varer til forskellige måltider og forenkle måltidstilberedning og servering på undersøgelsesstedet. De fire behandlinger er:

A. Ranitidin + lavt nitrit/NDMA-mel;

B. Placebo + lavt nitrit/NDMA-måltid;

C. Ranitidin + højt nitrit/NDMA-mel;

D. Placebo + højt nitrit/NDMA måltid.

Forsøgspersoner vil rapportere til undersøgelsesstedet til screening fra dag -28 til -3 og vil derefter vende tilbage til stedet på dag -2 for baseline-vurderinger. Forsøgspersonerne vil modtage tre standardiserede måltider og en aftensnack om dagen fra dag -1. Forsøgspersoner vil få serveret måltider fra en forudbestemt menu til check-in og for alle udvasknings- og behandlingsdage. Forsøgspersonerne vil blive instrueret i at afslutte alle deres måltider inden for 25 minutter uden rester. Forsøgspersoner vil kun indtage fødevarer, der serveres til dem ved planlagte måltider og snacks.

Der er udviklet to forskellige heldagsmenuer med måltider med lav nitrit/NDMA og høj nitrit/NDMA. Yderligere detaljer vedrørende måltiderne vil blive specificeret i måltidsforberedelsesplanen. Måltider vil være identiske for behandling A og B (lavt nitrit/NDMA-måltid) i undersøgelsen, og et separat sæt identiske lavnitrit/NDMA-måltider vil blive serveret på udvaskningsdagene før behandlingen. Ligeledes vil måltider være identiske for behandling C og D (højnitrit/NDMA-måltid), og et separat sæt identiske højnitrit/NDMA-måltider vil blive serveret på udvaskningsdagene før behandling. Det sidste måltid på dag -1, dag 2, dag 4 og dag 6 bør indgives ca. kl. 18:00 for at tillade mindst 12 timers faste før dosering. Uden for måltiderne vil forsøgspersonerne blive forsynet med destilleret vand at drikke under hele undersøgelsen.

På studiebehandlingsdage vil det første måltid blive givet på tidspunktet for dosering. Forsøgspersoner vil blive instrueret i at sluge medicinen med ca. 250 ml destilleret vand ved stuetemperatur og begynde at spise et minut efter dosering. Forsøgspersonerne skal spise hvert måltid i sin helhed under undersøgelsen. Hvis måltidet ikke er færdigt, skal årsagen noteres sammen med hvad der ikke blev spist, og der skal tages et billede af den resterende mad.

Før og efter administration af studielægemiddel eller placebo på dag 1, vil forsøgspersonerne gennemgå vurderinger som beskrevet i hændelsesskemaet. Der vil være en dags udvaskning mellem menstruationerne. Deltagerne vil være indespærret i undersøgelsesklinikken fra dag -2 til morgenen dag 8.

Under screeningsbesøget vil inklusions- og eksklusionskriterierne blive gennemgået for at sikre, at forsøgspersonen er kvalificeret til undersøgelsen. Forsøgspersonerne vil få vist menuerne med lav og høj nitrit/NDMA og informeret om, at hvert måltid i menuen skal være færdigt i sin helhed. Forsøgspersonen skal acceptere at indtage alle planlagte måltider for at være berettiget til at deltage. Formularen til informeret samtykke vil blive gennemgået med forsøgspersonen af ​​et medlem af undersøgelsesteamet, og forsøgspersonen vil blive opfordret til at stille spørgsmål for at sikre, at han eller hun har en god forståelse af undersøgelsen. Hvis forsøgspersonen er berettiget og accepterer at deltage, vil forsøgspersonen blive bedt om at underskrive den informerede samtykkeformular, før en undersøgelsesspecifik procedure udføres, inklusive randomisering. Resultaterne af alle screeningstests vil blive evalueret af undersøgelsens kliniker/investigator i forhold til inklusions-/eksklusionskriterierne for at bekræfte emnets berettigelse. For forsøgspersoner, der er kvalificerede, vil en molekylær diagnostisk test for alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) blive udført lige før eller ved check-in.

Under undersøgelsen vil urin- og blodprøver til farmakokinetiske vurderinger forekomme før eller efter administration af lægemiddel eller placebo på følgende tidspunkter:

• Urinprøver vil blive indsamlet ved hjælp af separate opsamlingsbeholdere over 24 timer. Indsamlingstider vil forekomme ved 0 (før-dosis), 3, 6, 9, 12, 15 og 24 timer. Forsøgspersoner vil blive instrueret i at tømme deres blære ved hvert indsamlingstidspunkt, og den samlede vægt af prøven vil blive registreret. Hvis et forsøgsperson skal tømme deres blære på et ikke-planlagt tidspunkt, vil de ikke-planlagte tømninger blive indsamlet, og den samlede vægt af den ikke-planlagte tømning vil blive registreret. Den ikke-planlagte tømningsprøve vil blive behandlet, analytisk analyseret og rapporteret som en del af planlagt prøveindsamling til bestemmelse af kumulative mængder af NDMA, ranitidin og DMA udskilt over 24 timer.
• Plasmaprøver vil blive indsamlet 0 (før-dosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 11, 14 og 24 timer efter dosis.

Forsøgspersoner vil blive udskrevet fra undersøgelsen efter afslutning af alle undersøgelsesprocedurer. Hvis en forsøgsperson stopper fra undersøgelsen for tidligt, vil alle procedurer, der er planlagt til afslutningen af ​​undersøgelsen, blive udført. Måltider (timing og komponenter), aktivitetsniveau og generelle forhold i studieklinikken vil i videst muligt omfang blive standardiseret på behandlingsdagene.