Клиническое исследование выделения N-нитрозодиметиламина (NDMA) с мочой после введения ранитидина

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) узнало, что некоторые лекарства ранитидина, в том числе некоторые продукты, широко известные как фирменный препарат Zantac, содержат примесь нитрозамина, называемую N-нитрозодиметиламином (NDMA), в небольших количествах. NDMA классифицируется как вероятный канцероген для человека (вещество, которое может вызывать рак) на основании результатов лабораторных испытаний. NDMA является известным загрязнителем окружающей среды и содержится в воде и пищевых продуктах, включая мясо, молочные продукты и овощи.

FDA исследует NDMA и другие примеси нитрозаминов в лекарствах от артериального давления и сердечной недостаточности, называемых блокаторами рецепторов ангиотензина II (ARB), с 2018 года. Что касается БРА, FDA рекомендовало многочисленные отзывы, поскольку обнаружило неприемлемые уровни нитрозаминов.

FDA обнаружило уровни NDMA в активном фармацевтическом ингредиенте ранитидин и готовых препаратах, которые аналогичны уровням, которым вы ожидаете подвергаться, если вы едите обычные продукты, такие как жареное или копченое мясо. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) потребовало изъять с рынка все продукты с ранитидином, поскольку в некоторых продуктах с ранитидином уровни NDMA превышают допустимые пределы (96 нанограммов в день или 0,32 части на миллион для 300 мг ранитидина в день) и что уровни NDMA в ранитидине могут возрасти до неприемлемые уровни с течением времени. Тем не менее, FDA не отзывало разрешения на применение новых препаратов ранитидина и сокращенные заявки на новые препараты, и если компания может доказать с помощью научных данных, что их продукт ранитидин стабилен, а уровни NDMA не повышаются со временем до небезопасных уровней, FDA может рассмотреть позволяя этому продукту ранитидина вернуться на рынок США. Ранитидин, который будет использоваться в этом исследовании, был протестирован дважды (с интервалом в несколько месяцев), и было показано, что его стабильные уровни NDMA значительно ниже допустимого суточного предела. Следует отметить, что риск NDMA с ранитидином имеет значение только при длительном хроническом приеме, поскольку при допустимом пределе существует примерно 1 шанс на 100 000 случаев рака после 70 лет воздействия этого уровня.

FDA также провело тесты, которые имитируют потенциальное образование NDMA из ранитидина после того, как он подвергся воздействию кислоты в желудке при нормальном питании. Результаты этих тестов показывают, что NDMA не образуется при типичных состояниях желудка. Точно так же, если ранитидин подвергается воздействию смоделированной жидкости тонкого кишечника, NDMA не образуется. Другие эксперименты in vitro предполагают, что сочетание нитритов, таких как содержащиеся в переработанном мясе, и кислая среда усиливают образование NDMA. По этой причине, прежде чем потребовать удаления продуктов с ранитидином с рынка, FDA посоветовало потребителям, которые хотели бы продолжать принимать эти лекарства, рассмотреть возможность ограничения потребления продуктов, содержащих нитриты.

Отдельно предыдущее исследование на 10 здоровых добровольцах показало, что однократное введение ранитидина в дозе 150 мг было связано с 400-кратным увеличением выделения NDMA с мочой в течение 24 часов. Этот уровень увеличения значительно больше, чем можно было бы ожидать от лабораторных испытаний. Необходима дальнейшая оценка, чтобы определить, вырабатывается ли NDMA из ранитидина в организме человека и в каком количестве, а также могут ли продукты, содержащие нитриты, усиливать образование NDMA in vivo.

ранитидин

Ранитидин является безрецептурным (OTC) и отпускаемым по рецепту лекарством. Ранитидин является блокатором гистамина-2 (Н2), который уменьшает количество кислоты, выделяемой желудком. Ранитидин, отпускаемый без рецепта, одобрен для предотвращения и облегчения изжоги, связанной с приемом кислоты и кислым желудком, и утвержденный режим дозирования составляет до 150 мг два раза в день. Рецептурный ранитидин одобрен по множеству показаний, включая лечение и профилактику язвы желудка и кишечника и лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, и утвержденный режим дозирования составляет до 150 мг два раза в день или 300 мг один раз в день.

Основная цель исследования

1. Оценить 24-часовую экскрецию NDMA с мочой после перорального приема ранитидина по сравнению с плацебо.

Исследовательские цели исследования

1. Оценить ранитидин, NDMA и диметиламин (DMA) в плазме после перорального приема ранитидина по сравнению с плацебо.
2. Оценить количество экскреции с мочой в течение 24 часов ранитидина и DMA после перорального приема ранитидина по сравнению с плацебо.
3. Оценить 24-часовую экскрецию с мочой и концентрацию NDMA и DMA в плазме при приеме пищи с высоким содержанием нитритов/NDMA по сравнению с приемом пищи с низким содержанием нитритов/NDMA.

Дизайн исследования

Это рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование с однократным введением препарата в течение 4 периодов с участием 18 здоровых субъектов. Субъекты регистрируются в день -2 и получают следующие 4 процедуры, начиная с дня 1, с одним днем ​​вымывания между днями лечения. Лечение состоит из перорального введения либо однократной дозы ранитидина (300 мг), либо плацебо, вводимого во время 0 часов. Всем субъектам будет предоставлено питание с низким содержанием нитритов/NDMA в течение первых двух периодов исследования и питание с высоким содержанием нитритов/NDMA в течение последних двух периодов исследования. Такой заказ питания позволит закупить единую партию скоропортящихся продуктов для разных приемов пищи, а также упростить приготовление и подачу еды в учебном заведении. Четыре процедуры:

A. Ранитидин + мука с низким содержанием нитритов/NDMA;

B. Плацебо + пища с низким содержанием нитритов/NDMA;

C. Ранитидин + мука с высоким содержанием нитритов/NDMA;

D. Плацебо + пища с высоким содержанием нитритов/NDMA.

Субъекты явятся в исследовательский центр для скрининга с -28 по -3 дни, а затем вернутся на место в день -2 для исходных оценок. Субъекты будут получать три стандартных приема пищи и вечерний перекус в день, начиная с Дня -1. Субъектам будут подаваться блюда из предварительно указанного меню при регистрации и в течение всех дней вымывания и лечения. Субъекты будут проинструктированы закончить все свои приемы пищи в течение 25 минут без остатка. Субъекты будут потреблять продукты, подаваемые им только в запланированное время приема пищи и закусок.

Было разработано два различных меню на полный день с низким содержанием нитритов/НДМА и высоким содержанием нитритов/НДМА. Дополнительная информация о питании будет указана в Плане приготовления пищи. Питание будет идентичным для процедур A и B (питание с низким содержанием нитритов/NDMA) исследования, и отдельный набор идентичных блюд с низким содержанием нитритов/NDMA будет подаваться в дни вымывания перед лечением. Аналогичным образом, питание будет идентичным для процедур C и D (питание с высоким содержанием нитритов/NDMA), и отдельный набор идентичных блюд с высоким содержанием нитритов/NDMA будет подаваться в дни вымывания перед лечением. Последний прием пищи в 1-й, 2-й, 4-й и 6-й дни следует проводить примерно в 18:00, чтобы перед приемом дозы можно было не есть по крайней мере 12 часов. Вне времени приема пищи испытуемым будет предоставляться дистиллированная вода для питья на протяжении всего исследования.

В дни исследуемого лечения первый прием пищи будет обеспечен во время приема препарата. Субъекты будут проинструктированы проглотить лекарство примерно с 250 мл дистиллированной воды комнатной температуры и начать прием пищи через одну минуту после приема. Субъекты должны есть каждый прием пищи полностью во время исследования. Если трапеза не закончена, следует записать причину, а также то, что не было съедено, и сфотографировать оставшуюся еду.

До и после введения исследуемого препарата или плацебо в День 1 субъекты будут проходить оценку, как описано в Графике событий. Между менструациями будет один день вымывания. Участники будут находиться в исследовательской клинике со дня -2 до утра дня 8.

Во время скринингового визита будут рассмотрены критерии включения и исключения, чтобы убедиться, что субъект подходит для участия в исследовании. Субъектам покажут меню с низким и высоким содержанием нитритов/NDMA и проинформируют, что каждый прием пищи в меню должен быть полностью съеден. Субъект должен согласиться потреблять все запланированные приемы пищи, чтобы иметь право на участие. Форма информированного согласия будет рассмотрена с субъектом членом исследовательской группы, и субъекту будет предложено задавать вопросы, чтобы убедиться, что он или она хорошо понимает исследование. Если субъект имеет право и соглашается участвовать, субъекту будет предложено подписать форму информированного согласия до выполнения какой-либо конкретной процедуры исследования, включая рандомизацию. Результаты всех скрининговых тестов будут оцениваться клиницистом/исследователем, проводящим исследование, по критериям включения/исключения для подтверждения приемлемости субъекта. Для подходящих субъектов непосредственно перед или во время регистрации будет проведен молекулярный диагностический тест на коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2).

Во время исследования образцы мочи и крови для оценки фармакокинетики будут взяты до или после введения лекарственного средства или плацебо в следующие моменты времени:

• Образцы мочи будут собираться с использованием отдельных контейнеров для сбора в течение 24 часов. Время сбора будет происходить через 0 (до введения дозы), 3, 6, 9, 12, 15 и 24 часа. Субъекты будут проинструктированы опорожнять мочевой пузырь при каждом сборе, и общий вес образца будет записан. Если субъект должен опорожнить мочевой пузырь в незапланированное время, незапланированные мочеиспускания будут собраны, и будет записан общий вес незапланированного мочеиспускания. Образец незапланированного мочеиспускания будет обработан, подвергнут аналитическому анализу и представлен в отчете как часть запланированного сбора образцов для определения кумулятивных количеств NDMA, ранитидина и DMA, выделенных в течение 24 часов.
• Образцы плазмы будут собирать в 0 (до введения дозы), через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 11, 14 и 24 часа после введения дозы.

Субъекты будут выписаны из исследования после завершения всех процедур исследования. Если субъект преждевременно прекращает участие в исследовании, будут выполнены все процедуры, запланированные на конец исследования. Питание (время и компоненты), уровни активности и общие условия в исследовательской клинике будут максимально стандартизированы в дни лечения.