Étude clinique pour étudier l'excrétion urinaire de la N-nitrosodiméthylamine (NDMA) après l'administration de ranitidine

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a appris que certains médicaments à base de ranitidine, y compris certains produits communément connus sous le nom de médicament de marque Zantac, contiennent une impureté de nitrosamine appelée N-nitrosodiméthylamine (NDMA) à de faibles niveaux. La NDMA est classée comme cancérigène probable pour l'homme (une substance qui pourrait causer le cancer) sur la base des résultats des tests de laboratoire. La NDMA est un contaminant environnemental connu et se trouve dans l'eau et les aliments, y compris les viandes, les produits laitiers et les légumes.

La FDA enquête depuis 2018 sur la NDMA et d'autres impuretés de nitrosamine dans les médicaments contre l'hypertension et l'insuffisance cardiaque appelés inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II (ARA). Dans le cas des ARA, la FDA a recommandé de nombreux rappels car elle a découvert des niveaux inacceptables de nitrosamines.

La FDA a trouvé des niveaux de NDMA dans l'ingrédient pharmaceutique actif ranitidine et les médicaments finis qui sont similaires aux niveaux auxquels vous vous attendez à être exposés si vous mangez des aliments courants comme des viandes grillées ou fumées. La FDA a demandé le retrait de tous les produits à base de ranitidine du marché car certains produits à base de ranitidine ont des niveaux de NDMA supérieurs aux limites acceptables (96 nanogrammes par jour ou 0,32 partie par million pour 300 mg par jour de ranitidine) et que les niveaux de NDMA dans la ranitidine peuvent augmenter jusqu'à des niveaux inacceptables au fil du temps. Cependant, la FDA n'a pas retiré les approbations des demandes de nouveaux médicaments à base de ranitidine et a abrégé les demandes de nouveaux médicaments et si une entreprise peut montrer, grâce à des données scientifiques, que son produit à base de ranitidine est stable et que les niveaux de NDMA n'augmentent pas avec le temps jusqu'à des niveaux dangereux, la FDA peut envisager permettant à ce produit de ranitidine de revenir sur le marché américain. La ranitidine qui sera utilisée dans cette étude a été testée deux fois (à des mois d'intervalle) et s'est avérée avoir des niveaux stables de NDMA bien en deçà de la limite quotidienne acceptable. Il convient de noter que le risque de NDMA avec la ranitidine n'est pertinent qu'avec une administration chronique prolongée car à la limite acceptable, il y a environ 1 chance sur 100 000 de cancer après 70 ans d'exposition à ce niveau.

La FDA a également mené des tests qui simulent la formation potentielle de NDMA à partir de la ranitidine après une exposition à l'acide dans l'estomac avec un régime alimentaire normal. Les résultats de ces tests indiquent que la NDMA ne se forme pas dans des conditions gastriques typiques. De même, si la ranitidine est exposée à un petit liquide intestinal simulé, la NDMA ne se forme pas. D'autres expériences in vitro suggèrent qu'une combinaison de nitrites, comme ceux que l'on trouve dans les viandes transformées, et un environnement acide potentialisent la formation de NDMA. Pour cette raison, avant de demander le retrait des produits à base de ranitidine du marché, la FDA avait conseillé aux consommateurs qui souhaitaient continuer à prendre ces médicaments d'envisager de limiter leur consommation d'aliments contenant des nitrites.

Séparément, une étude précédente chez 10 volontaires sains a montré que l'administration d'une dose unique de ranitidine 150 mg était associée à une augmentation d'environ 400 fois de la NDMA urinaire excrétée sur 24 h. Ce niveau d'augmentation est considérablement plus élevé que ce à quoi on pourrait s'attendre à partir d'essais en laboratoire. Une évaluation plus approfondie est nécessaire pour déterminer si et combien de NDMA est produite à partir de la ranitidine dans le corps humain et si les aliments contenant des nitrites peuvent potentialiser la formation de NDMA in vivo.

Ranitidine

La ranitidine est un médicament en vente libre et sur ordonnance. La ranitidine est un bloqueur de l'histamine-2 (H2), qui diminue la quantité d'acide sécrétée par l'estomac. La ranitidine en vente libre est approuvée pour prévenir et soulager les brûlures d'estomac associées à l'ingestion d'acide et à l'estomac aigre et le régime posologique approuvé est jusqu'à 150 mg deux fois par jour. La ranitidine sur ordonnance est approuvée pour de multiples indications, y compris le traitement et la prévention des ulcères de l'estomac et des intestins et le traitement du reflux gastro-œsophagien et le schéma posologique approuvé est jusqu'à 150 mg deux fois par jour ou 300 mg une fois par jour.

Objectif principal de l'étude

1. Évaluer l'excrétion urinaire de NDMA sur 24 heures après administration orale de ranitidine par rapport à un placebo

Objectifs exploratoires de l'étude

1. Évaluer la ranitidine plasmatique, la NDMA et la diméthylamine (DMA) après administration orale de ranitidine par rapport au placebo
2. Évaluer les quantités d'excrétion urinaire sur 24 heures de ranitidine et de DMA après administration orale de ranitidine par rapport au placebo
3. Évaluer l'excrétion urinaire sur 24 heures et la concentration plasmatique de NDMA et de DMA avec l'administration de repas riches en nitrites/NDMA par rapport à des repas pauvres en nitrites/NDMA

Étudier le design

Il s'agit d'une étude croisée randomisée, contrôlée par placebo, à dose unique et à 4 périodes avec 18 sujets sains. Les sujets s'enregistrent le jour -2 et reçoivent les 4 traitements suivants à partir du jour 1, avec un jour de sevrage entre les jours de traitement. Les traitements consistent en l'administration orale soit d'une dose unique de ranitidine (300 mg) soit d'un placebo administré au temps 0 h. Tous les sujets recevront des repas faibles en nitrite/NDMA pendant les deux premières périodes de l'étude et des repas riches en nitrite/NDMA pendant les deux dernières périodes de l'étude. Cette commande de repas permettra d'acheter un seul lot de denrées périssables pour différents repas et de simplifier la préparation et le service des repas sur le site d'étude. Les quatre traitements sont :

A. Ranitidine + repas à faible teneur en nitrite/NDMA ;

B. Placebo + repas à faible teneur en nitrite/NDMA ;

C. Ranitidine + farine riche en nitrite/NDMA ;

D. Placebo + repas riche en nitrites/NDMA.

Les sujets se présenteront au site d'étude pour le dépistage du jour -28 au jour -3, puis reviendront sur le site le jour -2 pour les évaluations de base. Les sujets recevront trois repas standardisés et une collation du soir par jour à partir du jour -1. Les sujets se verront servir des repas à partir d'un menu pré-spécifié pour l'enregistrement et pour tous les jours de sevrage et de traitement. Les sujets seront invités à terminer tous leurs repas en 25 minutes sans restes. Les sujets ne consommeront les aliments qui leur seront servis qu'aux heures prévues des repas et des collations.

Deux menus différents pour une journée complète de repas à faible teneur en nitrite/NDMA et à teneur élevée en nitrite/NDMA ont été élaborés. Des détails supplémentaires concernant les repas seront précisés dans le plan de préparation des repas. Les repas seront identiques pour les traitements A et B (repas à faible teneur en nitrites/NDMA) de l'étude et un ensemble distinct de repas identiques à faible teneur en nitrites/NDMA sera servi les jours de sevrage précédant le traitement. De même, les repas seront identiques pour les traitements C et D (repas riches en nitrites/NDMA) et un ensemble séparé de repas identiques riches en nitrites/NDMA sera servi les jours de sevrage précédant le traitement. Le dernier repas du jour -1, du jour 2, du jour 4 et du jour 6 doit être administré vers 18h00 pour permettre un jeûne d'au moins 12 heures avant l'administration. En dehors des heures de repas, les sujets recevront de l'eau distillée à boire tout au long de l'étude.

Les jours de traitement de l'étude, le premier repas sera fourni au moment de l'administration. Les sujets seront invités à avaler le médicament avec environ 250 ml d'eau distillée à température ambiante et à commencer à manger une minute après l'administration. Les sujets sont tenus de manger chaque repas dans son intégralité pendant l'étude. Si le repas n'est pas terminé, la raison doit être enregistrée, ainsi que ce qui n'a pas été mangé, et une photo de la nourriture restante doit être prise.

Avant et après l'administration du médicament à l'étude ou du placebo le jour 1, les sujets subiront des évaluations comme décrit dans le calendrier des événements. Il y aura un jour de sevrage entre les périodes. Les participants seront confinés dans la clinique d'étude du jour -2 jusqu'au matin du jour 8.

Au cours de la visite de sélection, les critères d'inclusion et d'exclusion seront examinés pour s'assurer que le sujet est éligible pour l'étude. Les sujets verront les menus faibles et élevés en nitrite/NDMA et seront informés que chaque repas du menu doit être terminé dans son intégralité. Le sujet doit accepter de consommer tous les repas prévus pour pouvoir participer. Le formulaire de consentement éclairé sera examiné avec le sujet par un membre de l'équipe de l'étude et le sujet sera encouragé à poser des questions pour s'assurer qu'il a une bonne compréhension de l'étude. Si le sujet est éligible et accepte de participer, il lui sera demandé de signer le formulaire de consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude, y compris la randomisation. Les résultats de tous les tests de dépistage seront évalués par le clinicien/investigateur de l'étude par rapport aux critères d'inclusion/exclusion afin de confirmer l'éligibilité du sujet. Pour les sujets éligibles, un test de diagnostic moléculaire du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) sera effectué juste avant ou lors de l'enregistrement.

Au cours de l'étude, des échantillons d'urine et de sang pour les évaluations pharmacocinétiques auront lieu avant ou après l'administration du médicament ou du placebo aux moments suivants :

• Les échantillons d'urine seront collectés à l'aide de conteneurs de collecte séparés pendant 24 h. Les heures de collecte auront lieu à 0 (pré-dose), 3, 6, 9, 12, 15 et 24 h. Les sujets seront invités à vider leur vessie à chaque heure de prélèvement et le poids total de l'échantillon sera enregistré. Si un sujet doit vider sa vessie à un moment imprévu, les vides imprévus seront collectés et le poids total de la miction imprévue sera enregistré. L'échantillon de miction non planifiée sera traité, analysé analytiquement et rapporté dans le cadre de la collecte d'échantillons planifiée pour déterminer les quantités cumulées de NDMA, de ranitidine et de DMA excrétées sur 24 h.
• Des échantillons de plasma seront prélevés à 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 11, 14 et 24 h après la dose.

Les sujets seront libérés de l'étude après l'achèvement de toutes les procédures d'étude. Si un sujet interrompt prématurément l'étude, toutes les procédures prévues pour la fin de l'étude seront effectuées. Les repas (horaires et composants), les niveaux d'activité et les conditions générales dans la clinique d'étude seront normalisés dans la mesure du possible les jours de traitement.