Klinisk studie for å undersøke urinutskillelsen av N-nitrosodimetylamin (NDMA) etter administrering av ranitidin

U.S. Food and Drug Administration (FDA) har fått vite at noen ranitidinmedisiner, inkludert noen produkter som vanligvis er kjent som merkenavnet Zantac, inneholder en nitrosaminurenhet kalt N-nitrosodimetylamin (NDMA) i lave nivåer. NDMA er klassifisert som et sannsynlig kreftfremkallende for mennesker (et stoff som kan forårsake kreft) basert på resultater fra laboratorietester. NDMA er en kjent miljøforurensning og finnes i vann og matvarer, inkludert kjøtt, meieriprodukter og grønnsaker.

FDA har undersøkt NDMA og andre nitrosaminurenheter i blodtrykks- og hjertesviktmedisiner kalt angiotensin II-reseptorblokkere (ARB) siden 2018. Når det gjelder ARB, har FDA anbefalt en rekke tilbakekallinger da den oppdaget uakseptable nivåer av nitrosaminer.

FDA har funnet nivåer av NDMA i ranitidin aktiv farmasøytisk ingrediens og ferdige legemidler som ligner nivåene du forventer å bli utsatt for hvis du spiste vanlig mat som grillet eller røkt kjøtt. FDA har bedt om fjerning av alle ranitidinprodukter fra markedet fordi noen ranitidinprodukter har NDMA-nivåer over akseptable grenser (96 nanogram per dag eller 0,32 deler per million for 300 mg per dag med ranitidin) og at nivåene av NDMA i ranitidin kan øke til uakseptable nivåer over tid. FDA har imidlertid ikke trukket tilbake godkjenninger av nye ranitidin-applikasjoner og forkortet nye medisinapplikasjoner, og hvis et selskap kan vise, gjennom vitenskapelige data, at deres ranitidin-produkt er stabilt og NDMA-nivåene ikke øker over tid til usikre nivåer, kan FDA vurdere tillater det ranitidinproduktet tilbake på det amerikanske markedet. Ranitidinet som skal brukes i denne studien har blitt testet to ganger (måneders mellomrom) og vist å ha stabile NDMA-nivåer godt under den akseptable daglige grensen. Merk at risikoen for NDMA med ranitidin kun er relevant ved langvarig kronisk administrering, da det ved den akseptable grensen er omtrent 1 av 100 000 sjanse for kreft etter 70 års eksponering for dette nivået.

FDA har også utført tester som simulerer potensiell dannelse av NDMA fra ranitidin etter at det har blitt eksponert for syre i magen med et normalt kosthold. Resultatene av disse testene indikerer at NDMA ikke dannes under typiske magetilstander. Tilsvarende, hvis ranitidin utsettes for en simulert tynntarmvæske, dannes ikke NDMA. Andre in vitro-eksperimenter antyder en kombinasjon av nitritter, slik som finnes i bearbeidet kjøtt, og et surt miljø potenserer dannelsen av NDMA. Av den grunn, før de ba om fjerning av ranitidinprodukter fra markedet, hadde FDA rådet forbrukere som ønsket å fortsette å ta disse medisinene om å vurdere å begrense inntaket av nitrittholdige matvarer.

Separat viste en tidligere studie med 10 friske frivillige at enkeltdoseadministrasjon av ranitidin 150 mg var assosiert med ~400 ganger økning i urin-NDMA utskilt over 24 timer. Dette økningsnivået er vesentlig større enn det som kunne forventes fra laboratorietester. Ytterligere evaluering er nødvendig for å bestemme om og hvor mye NDMA som produseres fra ranitidin i menneskekroppen og om nitrittholdige matvarer kan potensere dannelsen av NDMA in vivo.

Ranitidin

Ranitidin er et reseptfritt (OTC) og reseptbelagt legemiddel. Ranitidin er en histamin-2 (H2) blokker, som reduserer mengden syre som skilles ut av magen. Over-the-counter ranitidin er godkjent for å forebygge og lindre halsbrann forbundet med syreinntak og sur mage og godkjent doseringsregime er opptil 150 mg to ganger daglig. Reseptbelagt ranitidin er godkjent for flere indikasjoner, inkludert behandling og forebygging av sår i mage og tarm og behandling av gastroøsofageal reflukssykdom og godkjent doseringsregime er opptil 150 mg to ganger daglig eller 300 mg én gang daglig.

Studer Primært mål

1. For å evaluere 24-timers urinutskillelse av NDMA etter oral administrering av ranitidin sammenlignet med placebo

Utforskende mål

1. For å evaluere plasma ranitidin, NDMA og dimetylamin (DMA) etter oral administrering av ranitidin sammenlignet med placebo
2. For å evaluere urinutskillelsesmengder over 24 timer med ranitidin og DMA etter oral administrering av ranitidin sammenlignet med placebo
3. For å evaluere 24-timers urinutskillelse og plasmakonsentrasjon av NDMA og DMA med administrasjon av måltider med høyt nitritt/NDMA sammenlignet med måltider med lavt nitritt/NDMA

Studere design

Dette er en randomisert, placebokontrollert, enkeltdose, 4-perioders crossover-studie med 18 friske personer. Forsøkspersonene sjekker inn på dag -2 og får følgende 4 behandlinger som starter på dag 1, med én utvaskingsdag mellom behandlingsdagene. Behandlingene består av oral administrering av enten en enkelt dose ranitidin (300 mg) eller placebo administrert på tidspunktet 0 timer. Alle forsøkspersoner vil få måltider med lavt nitritt/NDMA i de to første periodene av studien og måltider med høyt nitritt/NDMA i de to siste periodene av studien. Denne bestillingen av måltider vil gjøre det mulig å kjøpe et enkelt parti lett bedervelige varer for forskjellige måltider og forenkle måltidstilberedning og servering på studiestedet. De fire behandlingene er:

A. Ranitidin + lavnitritt/NDMA-måltid;

B. Placebo + lavt nitritt/NDMA måltid;

C. Ranitidin + høyt nitritt/NDMA måltid;

D. Placebo + høyt nitritt/NDMA måltid.

Forsøkspersonene vil rapportere til studiestedet for screening fra dag -28 til -3 og vil deretter returnere til stedet på dag -2 for baselinevurderinger. Forsøkspersonene vil motta tre standardiserte måltider og en kveldsmat per dag fra dag -1. Forsøkspersoner vil få servert måltider fra en forhåndsdefinert meny for innsjekking og for alle utvask- og behandlingsdager. Forsøkspersonene vil bli bedt om å fullføre alle måltidene sine innen 25 minutter uten rester. Forsøkspersoner vil kun spise mat som serveres til dem til planlagte måltider og mellommåltider.

Det er utviklet to forskjellige heldagsmenyer med måltider med lavt nitritt/NDMA og høyt nitritt/NDMA. Ytterligere detaljer om måltidene vil bli spesifisert i Måltidsplanen. Måltider vil være identiske for behandling A og B (lavnitritt/NDMA-måltid) i studien, og et separat sett med identiske lavnitritt/NDMA-måltider vil bli servert på utvaskingsdagene før behandling. Likeledes vil måltider være identiske for behandling C og D (høynitritt/NDMA-måltid) og et eget sett med identiske høynitritt/NDMA-måltider vil bli servert på utvaskingsdagene før behandling. Det siste måltidet på dag -1, dag 2, dag 4 og dag 6 bør administreres ca. kl. 18:00 for å tillate minst 12 timers faste før dosering. Utenom måltidene vil forsøkspersonene få destillert vann å drikke gjennom hele studien.

På studiebehandlingsdager vil det første måltidet bli gitt ved doseringstidspunktet. Forsøkspersonene vil bli bedt om å svelge medisinen med ca. 250 ml romtemperatur destillert vann og begynne å spise ett minutt etter dosering. Forsøkspersonene er pålagt å spise hvert måltid i sin helhet under studien. Hvis måltidet ikke er ferdig, bør årsaken registreres, sammen med hva som ikke ble spist, og et bilde av den gjenværende maten bør tas.

Før og etter administrering av studiemedisin eller placebo på dag 1, vil forsøkspersonene gjennomgå vurderinger som beskrevet i hendelsesplanen. Det vil være en dag med utvasking mellom menstruasjonene. Deltakerne vil være innesperret i studieklinikken fra dag -2 til morgenen dag 8.

Under screeningbesøket vil inkluderings- og eksklusjonskriteriene bli gjennomgått for å sikre at personen er kvalifisert for studien. Forsøkspersonene vil bli vist menyene med lav og høy nitritt/NDMA og informert om at hvert måltid i menyen må være ferdig i sin helhet. Forsøkspersonen må godta å innta alle planlagte måltider for å være kvalifisert til å delta. Skjemaet for informert samtykke vil bli gjennomgått med forsøkspersonen av et medlem av studieteamet, og forsøkspersonen vil bli oppfordret til å stille spørsmål for å sikre at han eller hun har en god forståelse av studien. Hvis forsøkspersonen er kvalifisert og godtar å delta, vil forsøkspersonen bli bedt om å signere skjemaet for informert samtykke før en studiespesifikk prosedyre utføres, inkludert randomisering. Resultatene av alle screeningtester vil bli evaluert av studieklinikeren/etterforskeren mot inklusjons-/eksklusjonskriteriene for å bekrefte emnets kvalifisering. For personer som er kvalifisert, vil en molekylær diagnostisk test for alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) bli utført rett før eller ved innsjekking.

Under studien vil urin- og blodprøver for farmakokinetiske vurderinger forekomme før eller etter administrering av legemiddel eller placebo på følgende tidspunkt:

• Urinprøver vil bli tatt med separate oppsamlingsbeholdere over 24 timer. Innsamlingstider vil skje ved 0 (førdose), 3, 6, 9, 12, 15 og 24 timer. Forsøkspersonene vil bli bedt om å tømme blæren ved hvert innsamlingstidspunkt, og totalvekten av prøven vil bli registrert. Hvis et forsøksperson må tømme blæren på et ikke-planlagt tidspunkt, vil de ikke-planlagte tømmene bli samlet inn, og totalvekten av den ikke-planlagte tømmingen vil bli registrert. Den ikke-planlagte tømmeprøven vil bli behandlet, analytisk analysert og rapportert som en del av planlagt prøvetaking for å bestemme kumulative mengder av NDMA, ranitidin og DMA utskilt over 24 timer.
• Plasmaprøver vil bli samlet inn 0 (førdose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 11, 14 og 24 timer etter dose.

Forsøkspersonene vil bli utskrevet fra studien etter fullføring av alle studieprosedyrer. Hvis en forsøksperson avbryter studien for tidlig, vil alle prosedyrer som er planlagt for slutten av studien bli utført. Måltider (tidspunkt og komponenter), aktivitetsnivå og generelle forhold i studieklinikken vil i størst mulig grad bli standardisert på behandlingsdagene.