Klinische studie om de urinaire excretie van N-nitrosodimethylamine (NDMA) na toediening van ranitidine te onderzoeken

De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft vernomen dat sommige ranitidine-geneesmiddelen, waaronder sommige producten die algemeen bekend staan ​​als het merkgeneesmiddel Zantac, een nitrosamine-onzuiverheid bevatten, N-nitrosodimethylamine (NDMA) genaamd, in lage concentraties. NDMA is geclassificeerd als waarschijnlijk carcinogeen voor de mens (een stof die kanker kan veroorzaken) op basis van resultaten van laboratoriumtests. NDMA is een bekende milieuverontreiniging en wordt aangetroffen in water en voedsel, waaronder vlees, zuivelproducten en groenten.

De FDA onderzoekt sinds 2018 NDMA en andere nitrosamine-onzuiverheden in geneesmiddelen voor bloeddruk en hartfalen, Angiotensine II-receptorblokkers (ARB's) genaamd. In het geval van ARB's heeft de FDA talloze terugroepacties aanbevolen omdat het onaanvaardbare niveaus van nitrosaminen ontdekte.

FDA heeft niveaus van NDMA gevonden in ranitidine, een actief farmaceutisch ingrediënt en afgewerkte geneesmiddelen, die vergelijkbaar zijn met de niveaus waaraan u zou verwachten te worden blootgesteld als u gewoon voedsel zoals gegrild of gerookt vlees zou eten. De FDA heeft verzocht alle ranitidineproducten van de markt te halen omdat sommige ranitidineproducten NDMA-waarden hebben die boven de aanvaardbare limieten liggen (96 nanogram per dag of 0,32 delen per miljoen voor 300 mg per dag ranitidine) en dat de NDMA-waarden in ranitidine kunnen oplopen tot onaanvaardbare niveaus in de loop van de tijd. De FDA heeft de goedkeuringen van ranitidine-aanvragen voor nieuwe geneesmiddelen en afgekorte aanvragen voor nieuwe geneesmiddelen echter niet ingetrokken en als een bedrijf door middel van wetenschappelijke gegevens kan aantonen dat hun ranitidine-product stabiel is en de NDMA-niveaus in de loop van de tijd niet stijgen tot onveilige niveaus, kan de FDA overwegen waardoor dat ranitidine-product weer op de Amerikaanse markt komt. Het ranitidine dat in dit onderzoek zal worden gebruikt, is twee keer getest (met een tussenpoos van maanden) en er is aangetoond dat het een stabiel NDMA-gehalte heeft dat ruim onder de aanvaardbare dagelijkse limiet ligt. Merk op dat het risico op NDMA met ranitidine alleen relevant is bij langdurige chronische toediening, aangezien er bij de aanvaardbare limiet een kans van ongeveer 1 op 100.000 op kanker is na 70 jaar blootstelling aan dat niveau.

FDA heeft ook tests uitgevoerd die de mogelijke vorming van NDMA uit ranitidine simuleren nadat het met een normaal dieet aan zuur in de maag is blootgesteld. Resultaten van deze tests geven aan dat NDMA niet wordt gevormd bij typische maagaandoeningen. Evenzo, als ranitidine wordt blootgesteld aan een gesimuleerde dunne darmvloeistof, wordt er geen NDMA gevormd. Andere in-vitro-experimenten suggereren dat een combinatie van nitrieten, zoals gevonden in verwerkt vlees, en een zure omgeving de vorming van NDMA versterken. Om die reden had de FDA, voorafgaand aan het verzoek om ranitidineproducten van de markt te halen, consumenten die deze medicijnen wilden blijven gebruiken geadviseerd om te overwegen de consumptie van nitrietbevattend voedsel te beperken.

Afzonderlijk toonde een eerdere studie bij 10 gezonde vrijwilligers aan dat toediening van een enkele dosis ranitidine 150 mg geassocieerd was met een ~400-voudige toename van NDMA uitgescheiden via de urine gedurende 24 uur. Dit niveau van toename is aanzienlijk groter dan zou worden verwacht op basis van laboratoriumtests. Verdere evaluatie is nodig om te bepalen of en hoeveel NDMA wordt geproduceerd uit ranitidine in het menselijk lichaam en of nitrietbevattende voedingsmiddelen de vorming van NDMA in vivo kunnen versterken.

Ranitidine

Ranitidine is een over-the-counter (OTC) en voorgeschreven medicijn. Ranitidine is een histamine-2 (H2)-blokker, die de hoeveelheid zuur die door de maag wordt uitgescheiden vermindert. Vrij verkrijgbare ranitidine is goedgekeurd om brandend maagzuur te voorkomen en te verlichten dat gepaard gaat met zure inname en zure maag en het goedgekeurde doseringsregime is maximaal 150 mg tweemaal daags. Ranitidine op recept is goedgekeurd voor meerdere indicaties, waaronder de behandeling en preventie van maag- en darmzweren en de behandeling van gastro-oesofageale refluxziekte en het goedgekeurde doseringsregime is tot 150 mg tweemaal daags of 300 mg eenmaal daags.

Studie primaire doelstelling

1. Ter evaluatie van de uitscheiding van NDMA in de urine gedurende 24 uur na orale toediening van ranitidine in vergelijking met placebo

Bestudeer verkennende doelstellingen

1. Om plasma ranitidine, NDMA en dimethylamine (DMA) te evalueren na orale toediening van ranitidine in vergelijking met placebo
2. Ter evaluatie van de urinaire uitscheidingshoeveelheden van ranitidine en DMA gedurende 24 uur na orale toediening van ranitidine in vergelijking met placebo
3. Om de 24-uurs excretie in de urine en de plasmaconcentratie van NDMA en DMA te evalueren bij toediening van maaltijden met een hoog nitriet/NDMA-gehalte in vergelijking met maaltijden met een laag nitriet-/NDMA-gehalte

Ontwerp ontwerpen

Dit is een gerandomiseerde, placebogecontroleerde cross-overstudie met een enkele dosis en 4 perioden met 18 gezonde proefpersonen. Proefpersonen checken in op dag -2 en krijgen de volgende 4 behandelingen vanaf dag 1, met één wash-outdag tussen de behandelingsdagen. De behandelingen bestaan ​​uit orale toediening van een enkele dosis ranitidine (300 mg) of placebo toegediend op tijdstip 0 uur. Alle proefpersonen krijgen maaltijden met een laag nitriet/NDMA-gehalte voor de eerste twee periodes van het onderzoek en maaltijden met een hoog nitriet/NDMA-gehalte voor de laatste twee periodes van het onderzoek. Deze bestelling van maaltijden maakt het mogelijk om een ​​enkele partij bederfelijke artikelen voor verschillende maaltijden te kopen en om het bereiden en serveren van maaltijden op de onderzoekslocatie te vereenvoudigen. De vier behandelingen zijn:

A. Ranitidine + nitrietarm/NDMA-meel;

B. Placebo + nitrietarm/NDMA-maaltijd;

C. Ranitidine + hoog nitriet/NDMA-meel;

D. Placebo + hoog nitriet/NDMA-maaltijd.

Proefpersonen zullen zich van dag -28 tot -3 melden op de onderzoekslocatie voor screening en zullen vervolgens op dag -2 terugkeren naar de onderzoekslocatie voor basisbeoordelingen. Proefpersonen krijgen drie gestandaardiseerde maaltijden en een avondsnack per dag vanaf dag -1. Proefpersonen krijgen maaltijden geserveerd van een vooraf gespecificeerd menu voor het inchecken en voor alle wash-out- en behandelingsdagen. Proefpersonen krijgen de instructie om al hun maaltijden binnen 25 minuten op te eten zonder restjes. Proefpersonen consumeren alleen voedsel dat hen wordt geserveerd op geplande maaltijden en tussendoortjes.

Er zijn twee verschillende dagmenu's ontwikkeld van nitrietarme/NDMA- en hoge nitriet/NDMA-maaltijden. Aanvullende details met betrekking tot de maaltijden worden vermeld in het maaltijdbereidingsplan. Maaltijden zullen identiek zijn voor behandeling A en B (nitrietarme/NDMA-maaltijd) van het onderzoek en een aparte set van identieke nitrietarme/NDMA-maaltijden zal worden geserveerd op de wash-outdagen voorafgaand aan de behandeling. Evenzo zullen de maaltijden identiek zijn voor behandelingen C en D (maaltijd met hoog nitriet/NDMA-gehalte) en zal er een aparte set van identieke maaltijden met hoog nitriet/NDMA-gehalte worden geserveerd op de wash-outdagen voorafgaand aan de behandeling. De laatste maaltijd op dag -1, dag 2, dag 4 en dag 6 moet rond 18.00 uur worden toegediend om ten minste 12 uur vasten voorafgaand aan de dosering mogelijk te maken. Buiten de maaltijden krijgen de proefpersonen gedurende het onderzoek gedestilleerd water om te drinken.

Op onderzoeksbehandelingsdagen wordt de eerste maaltijd verstrekt op het moment van dosering. De proefpersonen zullen worden geïnstrueerd om de medicatie met ongeveer 250 ml gedestilleerd water op kamertemperatuur door te slikken en een minuut na de dosering te beginnen met eten. Proefpersonen moeten tijdens het onderzoek elke maaltijd in zijn geheel eten. Als de maaltijd niet klaar is, moet de reden worden genoteerd, samen met wat er niet is gegeten, en moet er een foto worden gemaakt van het resterende voedsel.

Voorafgaand aan en na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of placebo op dag 1, ondergaan de proefpersonen beoordelingen zoals beschreven in het Evenementenoverzicht. Er zal één dag uitspoelen tussen de menstruaties. Deelnemers worden van dag -2 tot de ochtend van dag 8 opgesloten in de onderzoekskliniek.

Tijdens het screeningbezoek worden de inclusie- en exclusiecriteria beoordeeld om er zeker van te zijn dat de proefpersoon in aanmerking komt voor het onderzoek. Proefpersonen krijgen de lage en hoge nitriet/NDMA-menu's te zien en worden geïnformeerd dat elke maaltijd in het menu in zijn geheel moet worden afgewerkt. De proefpersoon moet ermee instemmen om alle geplande maaltijden te consumeren om in aanmerking te komen voor deelname. Het formulier voor geïnformeerde toestemming wordt met de proefpersoon doorgenomen door een lid van het onderzoeksteam en de proefpersoon wordt aangemoedigd om vragen te stellen om er zeker van te zijn dat hij of zij het onderzoek goed begrijpt. Als de proefpersoon in aanmerking komt en ermee instemt om deel te nemen, zal de proefpersoon worden gevraagd het formulier voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen voordat een studiespecifieke procedure wordt uitgevoerd, inclusief randomisatie. De resultaten van alle screeningstests zullen door de onderzoeksarts/onderzoeker worden beoordeeld aan de hand van de opname-/uitsluitingscriteria om te bevestigen of de proefpersoon in aanmerking komt. Voor proefpersonen die in aanmerking komen, wordt vlak voor of bij het inchecken een moleculaire diagnostische test voor ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) uitgevoerd.

Tijdens de studie zullen urine- en bloedmonsters voor farmacokinetische beoordelingen plaatsvinden vóór of na toediening van geneesmiddelen of placebo's op de volgende tijdstippen:

• Urinemonsters worden gedurende 24 uur verzameld met behulp van aparte opvangcontainers. De verzameltijden zijn 0 (vóór dosis), 3, 6, 9, 12, 15 en 24 uur. De proefpersonen zullen worden geïnstrueerd om hun blaas te ledigen bij elk verzamelmoment en het totale gewicht van het monster zal worden geregistreerd. Als een proefpersoon zijn blaas moet ledigen op een ongepland tijdstip, worden de ongeplande ledigingen verzameld en wordt het totale gewicht van de ongeplande lediging geregistreerd. Het ongeplande mictiemonster wordt behandeld, analytisch geanalyseerd en gerapporteerd als onderdeel van de geplande monsterverzameling voor het bepalen van de cumulatieve hoeveelheden NDMA, ranitidine en DMA die gedurende 24 uur worden uitgescheiden.
• Plasmamonsters worden verzameld op 0 (vóór de dosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 11, 14 en 24 uur na de dosis.

Proefpersonen worden uit het onderzoek ontslagen na voltooiing van alle onderzoeksprocedures. Als een proefpersoon voortijdig stopt met het onderzoek, worden alle geplande procedures voor het einde van het onderzoek uitgevoerd. Maaltijden (timing en componenten), activiteitsniveaus en algemene omstandigheden in de onderzoekskliniek zullen zoveel mogelijk gestandaardiseerd zijn op de behandelingsdagen.