Badanie kliniczne oceniające wydalanie N-nitrozodimetyloaminy (NDMA) z moczem po podaniu ranitydyny

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) dowiedziała się, że niektóre leki ranitydyny, w tym niektóre produkty powszechnie znane jako markowy lek Zantac, zawierają zanieczyszczenie nitrozoaminą zwane N-nitrozodimetyloaminą (NDMA). Na podstawie wyników testów laboratoryjnych NDMA jest klasyfikowany jako prawdopodobny czynnik rakotwórczy dla ludzi (substancja, która może powodować raka). NDMA jest znanym zanieczyszczeniem środowiska i znajduje się w wodzie i żywności, w tym mięsie, produktach mlecznych i warzywach.

FDA bada NDMA i inne zanieczyszczenia nitrozoaminą w lekach na nadciśnienie i niewydolność serca, zwanych blokerami receptora angiotensyny II (ARB) od 2018 roku. W przypadku ARB FDA zaleciła liczne wycofania, ponieważ wykryła niedopuszczalne poziomy nitrozoamin.

FDA stwierdziła poziomy NDMA w aktywnym składniku farmaceutycznym ranitydyny i gotowych lekach, które są podobne do poziomów, na które można się spodziewać, jedząc zwykłe potrawy, takie jak grillowane lub wędzone mięso. FDA zażądała usunięcia wszystkich produktów ranitydyny z rynku, ponieważ niektóre produkty ranitydyny mają poziomy NDMA powyżej dopuszczalnych limitów (96 nanogramów dziennie lub 0,32 części na milion dla 300 mg ranitydyny dziennie) oraz że poziomy NDMA w ranitydynie mogą wzrosnąć do niedopuszczalnych poziomów w czasie. Jednak FDA nie wycofała zezwoleń na nowe wnioski o ranitydynę i skróciła wnioski o nowe leki, a jeśli firma może wykazać na podstawie danych naukowych, że ich produkt ranitydyny jest stabilny, a poziomy NDMA nie wzrastają z czasem do niebezpiecznych poziomów, FDA może rozważyć dopuszczenie tego produktu zawierającego ranitydynę z powrotem na rynek amerykański. Ranitydyna, która zostanie zastosowana w tym badaniu, została przetestowana dwukrotnie (w odstępie miesięcy) i wykazano, że ma stabilne poziomy NDMA znacznie poniżej dopuszczalnego dziennego limitu. Warto zauważyć, że ryzyko NDMA w przypadku ranitydyny jest istotne tylko przy długotrwałym, przewlekłym podawaniu, ponieważ przy akceptowalnym limicie prawdopodobieństwo zachorowania na raka wynosi około 1 na 100 000 po 70 latach narażenia na ten poziom.

FDA przeprowadziła również testy, które symulują potencjalne tworzenie się NDMA z ranitydyny po wystawieniu jej na działanie kwasu w żołądku przy normalnej diecie. Wyniki tych badań wskazują, że NDMA nie powstaje w typowych warunkach żołądkowych. Podobnie, jeśli ranitydyna jest narażona na symulowany płyn jelita cienkiego, NDMA nie powstaje. Inne eksperymenty in vitro sugerują, że połączenie azotynów, takich jak znajdujące się w przetworzonym mięsie, i kwaśnego środowiska nasila powstawanie NDMA. Z tego powodu, przed zażądaniem wycofania produktów ranitydyny z rynku, FDA doradziła konsumentom, którzy chcą kontynuować przyjmowanie tych leków, aby rozważyli ograniczenie spożycia żywności zawierającej azotyny.

Oddzielnie, poprzednie badanie z udziałem 10 zdrowych ochotników wykazało, że podanie pojedynczej dawki 150 mg ranitydyny wiązało się z około 400-krotnym wzrostem NDMA wydalanego z moczem w ciągu 24 godzin. Ten poziom wzrostu jest znacznie większy niż można by oczekiwać na podstawie badań laboratoryjnych. Konieczna jest dalsza ocena, aby określić, czy i ile NDMA jest wytwarzane z ranitydyny w organizmie człowieka oraz czy żywność zawierająca azotyny może nasilać powstawanie NDMA in vivo.

Ranitydyna

Ranitydyna jest lekiem dostępnym bez recepty (OTC) i na receptę. Ranitydyna jest blokerem histaminy-2 (H2), który zmniejsza ilość kwasu wydzielanego przez żołądek. Dostępna bez recepty ranitydyna jest zatwierdzona do zapobiegania i łagodzenia zgagi związanej ze spożyciem kwasu i kwaśnym żołądkiem, a zatwierdzony schemat dawkowania wynosi do 150 mg dwa razy dziennie. Ranitydyna na receptę jest zatwierdzona do wielu wskazań, w tym leczenia i profilaktyki wrzodów żołądka i jelit oraz leczenia refluksu żołądkowo-przełykowego, a zatwierdzony schemat dawkowania wynosi do 150 mg dwa razy dziennie lub 300 mg raz dziennie.

Podstawowy cel badania

1. Ocena wydalania NDMA z moczem w ciągu 24 godzin po doustnym podaniu ranitydyny w porównaniu z placebo

Studium celów eksploracyjnych

1. Ocena ranitydyny, NDMA i dimetyloaminy (DMA) w osoczu po doustnym podaniu ranitydyny w porównaniu z placebo
2. Ocena ilości wydalanych z moczem ranitydyny i DMA w ciągu 24 godzin po doustnym podaniu ranitydyny w porównaniu z placebo
3. Ocena 24-godzinnego wydalania z moczem i stężenia NDMA i DMA w osoczu przy podawaniu posiłków o wysokiej zawartości azotynów/NDMA w porównaniu z posiłkami o niskiej zawartości azotynów/NDMA

Projekt badania

Jest to randomizowane, kontrolowane placebo, jednodawkowe, 4-okresowe badanie krzyżowe z udziałem 18 zdrowych osób. Pacjenci zgłaszają się w dniu -2 i otrzymują następujące 4 zabiegi rozpoczynające się w dniu 1, z jednym dniem wymywania między dniami leczenia. Leczenie polega na doustnym podaniu albo pojedynczej dawki ranitydyny (300 mg) albo placebo podawanej w czasie 0 godz. Wszyscy uczestnicy otrzymają posiłki o niskiej zawartości azotynów/NDMA przez pierwsze dwa okresy badania i posiłki o wysokiej zawartości azotynów/NDMA przez ostatnie dwa okresy badania. Takie zamawianie posiłków pozwoli na zakup jednej partii łatwo psujących się artykułów do różnych posiłków oraz uprości przygotowywanie i podawanie posiłków w ośrodku badawczym. Cztery zabiegi to:

A. Ranitydyna + posiłek o niskiej zawartości azotynów/NDMA;

B. Placebo + posiłek o niskiej zawartości azotynów/NDMA;

C. Ranitydyna + posiłek o wysokiej zawartości azotynów/NDMA;

D. Placebo + posiłek o wysokiej zawartości azotynów/NDMA.

Pacjenci będą zgłaszać się do ośrodka badawczego w celu przeprowadzenia badań przesiewowych w dniach od -28 do -3, a następnie wrócą do ośrodka w dniu -2 w celu przeprowadzenia oceny wyjściowej. Pacjenci otrzymają trzy standardowe posiłki i wieczorną przekąskę dziennie począwszy od Dnia -1. Osobom badanym będą podawane posiłki z wcześniej ustalonego menu na czas zameldowania oraz na wszystkie dni wymywania i leczenia. Badani zostaną poinstruowani, aby ukończyć wszystkie posiłki w ciągu 25 minut bez żadnych resztek. Badani będą spożywać wyłącznie żywność podawaną im w zaplanowanych porach posiłków i przekąsek.

Opracowano dwa różne całodniowe menu z posiłkami o niskiej zawartości azotynów/NDMA io wysokiej zawartości azotynów/NDMA. Dodatkowe szczegóły dotyczące posiłków zostaną określone w Planie przygotowania posiłków. Posiłki będą identyczne dla leczenia A i B (posiłek o niskiej zawartości azotynów/NDMA) w badaniu, a oddzielny zestaw identycznych posiłków o niskiej zawartości azotynów/NDMA zostanie podany w dniach wypłukiwania przed leczeniem. Podobnie, posiłki będą identyczne dla zabiegów C i D (posiłek o wysokiej zawartości azotynów/NDMA), a oddzielny zestaw identycznych posiłków o wysokiej zawartości azotynów/NDMA będzie serwowany w dniach wypłukiwania przed zabiegiem. Ostatni posiłek w dniu -1, dniu 2, dniu 4 i dniu 6 należy podać około godziny 18:00, aby umożliwić co najmniej 12-godzinny post przed podaniem dawki. Poza porami posiłków uczestnicy otrzymają wodę destylowaną do picia przez cały czas trwania badania.

W dniach leczenia w ramach badania pierwszy posiłek zostanie podany w momencie dawkowania. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby połknąć lek z około 250 ml wody destylowanej o temperaturze pokojowej i rozpocząć jedzenie minutę po podaniu. Badani są zobowiązani do zjedzenia każdego posiłku w całości podczas badania. Jeśli posiłek nie jest skończony, należy odnotować przyczynę, podać, co nie zostało zjedzone, a także zrobić zdjęcie pozostałego jedzenia.

Przed i po podaniu badanego leku lub placebo w Dniu 1 uczestnicy zostaną poddani ocenie zgodnie z opisem w Harmonogramie wydarzeń. Między okresami będzie jeden dzień wypłukiwania. Uczestnicy będą przebywać w klinice badawczej od dnia -2 do rana dnia 8.

Podczas wizyty przesiewowej zostaną zweryfikowane kryteria włączenia i wyłączenia, aby upewnić się, że pacjent kwalifikuje się do badania. Badanym zostanie wyświetlone menu o niskim i wysokim poziomie azotynów/NDMA i poinformowane, że każdy posiłek w menu musi zostać ukończony w całości. Uczestnik musi wyrazić zgodę na spożywanie wszystkich zaplanowanych posiłków, aby móc wziąć udział. Formularz świadomej zgody zostanie przejrzany wraz z pacjentem przez członka zespołu badawczego, a pacjent będzie zachęcany do zadawania pytań, aby upewnić się, że dobrze zrozumiał badanie. Jeśli uczestnik kwalifikuje się i zgadza się na udział, zostanie poproszony o podpisanie formularza świadomej zgody przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury specyficznej dla badania, w tym randomizacji. Wyniki wszystkich testów przesiewowych zostaną ocenione przez klinicystę/badacza badania pod kątem kryteriów włączenia/wyłączenia w celu potwierdzenia kwalifikowalności uczestnika. W przypadku kwalifikujących się osób tuż przed lub w trakcie odprawy zostanie przeprowadzone molekularne badanie diagnostyczne w kierunku koronawirusa zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2).

Podczas badania próbki moczu i krwi do oceny farmakokinetyki będą pobierane przed lub po podaniu leku lub placebo w następujących punktach czasowych:

• Próbki moczu będą pobierane do oddzielnych pojemników w ciągu 24 godzin. Czasy pobierania będą miały miejsce w 0 (przed podaniem dawki), 3, 6, 9, 12, 15 i 24 godz. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby opróżniać pęcherz za każdym razem, gdy zostaną pobrani i zostanie zarejestrowana całkowita waga próbki. Jeżeli pacjent musi opróżnić pęcherz w nieplanowanym czasie, nieplanowane mikcje zostaną zebrane i zostanie zarejestrowana całkowita waga nieplanowanych mikcji. Nieplanowana próbka mikcji zostanie poddana obróbce, analizie analitycznej i zgłoszona jako część zaplanowanego pobrania próbek w celu określenia skumulowanych ilości NDMA, ranitydyny i DMA wydalonych w ciągu 24 godzin.
• Próbki osocza będą pobierane w 0 (przed podaniem dawki), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 11, 14 i 24 godziny po podaniu dawki.

Pacjenci zostaną zwolnieni z badania po zakończeniu wszystkich procedur badawczych. W przypadku przedwczesnego przerwania udziału w badaniu zostaną wykonane wszystkie procedury zaplanowane na koniec badania. Posiłki (czas i składniki), poziomy aktywności i ogólne warunki w badanej klinice zostaną ustandaryzowane w możliwym zakresie w dniach leczenia.