Klinische Studie zur Untersuchung der Urinausscheidung von N-Nitrosodimethylamin (NDMA) nach Verabreichung von Ranitidin

Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat erfahren, dass einige Ranitidin-Medikamente, einschließlich einiger Produkte, die allgemein als das Markenmedikament Zantac bekannt sind, eine Nitrosaminverunreinigung namens N-Nitrosodimethylamin (NDMA) in geringen Mengen enthalten. NDMA wird aufgrund der Ergebnisse von Labortests als wahrscheinliches menschliches Karzinogen (eine Substanz, die Krebs verursachen könnte) eingestuft. NDMA ist ein bekannter Umweltschadstoff und findet sich in Wasser und Lebensmitteln, einschließlich Fleisch, Milchprodukten und Gemüse.

Die FDA untersucht seit 2018 NDMA und andere Nitrosaminverunreinigungen in Blutdruck- und Herzinsuffizienzmedikamenten namens Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARBs). Im Fall von ARBs hat die FDA zahlreiche Rückrufe empfohlen, da sie inakzeptable Niveaus von Nitrosaminen entdeckte.

Die FDA hat NDMA-Spiegel in Ranitidin-Wirkstoffen und Fertigarzneimitteln gefunden, die denen ähnlich sind, die Sie erwarten würden, wenn Sie übliche Lebensmittel wie gegrilltes oder geräuchertes Fleisch essen. Die FDA hat beantragt, alle Ranitidin-Produkte vom Markt zu nehmen, da einige Ranitidin-Produkte einen NDMA-Gehalt aufweisen, der über den akzeptablen Grenzwerten liegt (96 Nanogramm pro Tag oder 0,32 Teile pro Million für 300 mg Ranitidin pro Tag) und der NDMA-Gehalt in Ranitidin auf steigen kann inakzeptable Niveaus im Laufe der Zeit. Die FDA hat jedoch die Zulassungen für Ranitidin-Anwendungen für neue Arzneimittel nicht zurückgezogen und Anwendungen für neue Arzneimittel abgekürzt, und wenn ein Unternehmen anhand wissenschaftlicher Daten nachweisen kann, dass sein Ranitidin-Produkt stabil ist und die NDMA-Werte im Laufe der Zeit nicht auf unsichere Werte ansteigen, kann die FDA dies in Erwägung ziehen dieses Ranitidin-Produkt wieder auf den US-Markt zu lassen. Das Ranitidin, das in dieser Studie verwendet wird, wurde zweimal getestet (im Abstand von Monaten) und es zeigte sich, dass es stabile NDMA-Spiegel weit unter dem akzeptablen Tageslimit aufweist. Zu beachten ist, dass das Risiko von NDMA mit Ranitidin nur bei längerer chronischer Verabreichung relevant ist, da bei der akzeptablen Grenze ein Krebsrisiko von etwa 1 zu 100.000 nach 70 Jahren Exposition gegenüber diesem Niveau besteht.

Die FDA hat auch Tests durchgeführt, die die mögliche Bildung von NDMA aus Ranitidin simulieren, nachdem es bei normaler Ernährung Säure im Magen ausgesetzt wurde. Die Ergebnisse dieser Tests zeigen, dass NDMA bei typischen Magenzuständen nicht gebildet wird. In ähnlicher Weise wird NDMA nicht gebildet, wenn Ranitidin einer simulierten Dünndarmflüssigkeit ausgesetzt wird. Andere In-vitro-Experimente deuten darauf hin, dass eine Kombination von Nitriten, wie sie in verarbeitetem Fleisch vorkommen, und einer sauren Umgebung die Bildung von NDMA potenzieren. Aus diesem Grund hatte die FDA, bevor sie die Entfernung von Ranitidin-Produkten vom Markt beantragte, Verbrauchern, die diese Medikamente weiterhin einnehmen wollten, geraten, den Verzehr von nitrithaltigen Lebensmitteln einzuschränken.

Unabhängig davon zeigte eine frühere Studie an 10 gesunden Freiwilligen, dass die Gabe einer Einzeldosis von 150 mg Ranitidin mit einer etwa 400-fachen Erhöhung der NDMA-Ausscheidung im Urin über 24 Stunden verbunden war. Dieser Grad an Anstieg ist wesentlich größer als aufgrund von Labortests zu erwarten wäre. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um festzustellen, ob und wie viel NDMA aus Ranitidin im menschlichen Körper produziert wird und ob nitrithaltige Lebensmittel die Bildung von NDMA in vivo potenzieren können.

Ranitidin

Ranitidin ist ein rezeptfreies (OTC) und verschreibungspflichtiges Medikament. Ranitidin ist ein Histamin-2 (H2)-Blocker, der die vom Magen abgesonderte Säuremenge verringert. Frei verkäufliches Ranitidin ist zur Vorbeugung und Linderung von Sodbrennen im Zusammenhang mit saurer Einnahme und saurem Magen zugelassen, und das zugelassene Dosierungsschema beträgt bis zu 150 mg zweimal täglich. Verschreibungspflichtiges Ranitidin ist für mehrere Indikationen zugelassen, darunter die Behandlung und Vorbeugung von Magen- und Darmgeschwüren und die Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit, und das zugelassene Dosierungsschema beträgt bis zu 150 mg zweimal täglich oder 300 mg einmal täglich.

Hauptziel des Studiums

1. Bewertung der 24-Stunden-Urinausscheidung von NDMA nach oraler Verabreichung von Ranitidin im Vergleich zu Placebo

Untersuchungsziele der Studie

1. Bewertung von Plasma-Ranitidin, NDMA und Dimethylamin (DMA) nach oraler Verabreichung von Ranitidin im Vergleich zu Placebo
2. Bewertung der Urinausscheidungsmengen von Ranitidin und DMA über 24 Stunden nach oraler Verabreichung von Ranitidin im Vergleich zu Placebo
3. Bewertung der 24-Stunden-Urinausscheidung und der Plasmakonzentration von NDMA und DMA bei Verabreichung von Mahlzeiten mit hohem Nitritgehalt/NDMA im Vergleich zu Mahlzeiten mit niedrigem Nitritgehalt/NDMA

Studiendesign

Dies ist eine randomisierte, placebokontrollierte Crossover-Studie mit Einzeldosis und 4 Perioden mit 18 gesunden Probanden. Die Probanden checken am Tag -2 ein und erhalten die folgenden 4 Behandlungen ab Tag 1, mit einem Auswaschtag zwischen den Behandlungstagen. Die Behandlungen bestehen aus der oralen Verabreichung entweder einer Einzeldosis Ranitidin (300 mg) oder eines Placebos, das zum Zeitpunkt 0 h verabreicht wird. Allen Probanden werden in den ersten beiden Perioden der Studie Mahlzeiten mit niedrigem Nitritgehalt/NDMA und in den letzten beiden Perioden der Studie Mahlzeiten mit hohem Nitritgehalt/NDMA verabreicht. Diese Bestellung von Mahlzeiten ermöglicht den Kauf einer einzelnen Charge verderblicher Artikel für verschiedene Mahlzeiten und vereinfacht die Zubereitung und das Servieren von Mahlzeiten am Studienort. Die vier Behandlungen sind:

A. Ranitidin + Mahlzeit mit niedrigem Nitritgehalt/NDMA;

B. Placebo + nitritarme/NDMA-Mahlzeit;

C. Ranitidin + Mahlzeit mit hohem Nitritgehalt/NDMA;

D. Placebo + Mahlzeit mit hohem Nitritgehalt/NDMA.

Die Probanden melden sich von den Tagen -28 bis -3 zum Screening am Studienstandort und kehren dann am Tag -2 zur Ausgangsbewertung zum Standort zurück. Die Probanden erhalten ab Tag -1 drei standardisierte Mahlzeiten und einen Abendsnack pro Tag. Den Probanden werden beim Check-in und an allen Auswasch- und Behandlungstagen Mahlzeiten aus einem vorab festgelegten Menü serviert. Die Probanden werden angewiesen, alle ihre Mahlzeiten innerhalb von 25 Minuten ohne Reste zu beenden. Die Probanden konsumieren nur Lebensmittel, die ihnen zu geplanten Essens- und Snackzeiten serviert werden.

Es wurden zwei verschiedene Ganztagesmenüs mit Mahlzeiten mit niedrigem Nitritgehalt/NDMA und hohem Nitritgehalt/NDMA entwickelt. Weitere Einzelheiten zu den Mahlzeiten werden im Speiseplan festgelegt. Die Mahlzeiten sind für die Behandlungen A und B (Mahlzeit mit niedrigem Nitritgehalt/NDMA) der Studie identisch, und an den Auswaschtagen vor der Behandlung wird ein separater Satz identischer Mahlzeiten mit niedrigem Nitritgehalt/NDMA serviert. Ebenso sind die Mahlzeiten für die Behandlungen C und D (Mahlzeit mit hohem Nitritgehalt/NDMA) identisch, und an den Auswaschtagen vor der Behandlung wird ein separater Satz identischer Mahlzeiten mit hohem Nitritgehalt/NDMA serviert. Die letzte Mahlzeit an Tag -1, Tag 2, Tag 4 und Tag 6 sollte um ca. 18:00 Uhr eingenommen werden, um vor der Einnahme mindestens 12 Stunden nüchtern bleiben zu können. Außerhalb der Essenszeiten wird den Probanden während der gesamten Studie destilliertes Wasser zum Trinken zur Verfügung gestellt.

An Studienbehandlungstagen wird die erste Mahlzeit zum Zeitpunkt der Dosierung bereitgestellt. Die Probanden werden angewiesen, das Medikament mit etwa 250 ml destilliertem Wasser bei Raumtemperatur zu schlucken und eine Minute nach der Einnahme mit dem Essen zu beginnen. Die Probanden müssen während der Studie jede Mahlzeit vollständig zu sich nehmen. Wenn die Mahlzeit nicht fertig ist, sollte der Grund notiert werden, zusammen mit dem, was nicht gegessen wurde, und es sollte ein Foto der restlichen Nahrung gemacht werden.

Vor und nach der Verabreichung des Studienarzneimittels oder Placebos an Tag 1 werden die Probanden wie im Veranstaltungsplan beschrieben untersucht. Zwischen den Perioden gibt es einen Tag Auswaschung. Die Teilnehmer werden von Tag -2 bis zum Morgen von Tag 8 in der Studienklinik eingesperrt.

Während des Screening-Besuchs werden die Einschluss- und Ausschlusskriterien überprüft, um sicherzustellen, dass der Proband für die Studie geeignet ist. Den Probanden werden die Menüs mit niedrigem und hohem Nitritgehalt/NDMA gezeigt und sie werden darüber informiert, dass jede Mahlzeit im Menü vollständig beendet werden muss. Der Proband muss zustimmen, alle geplanten Mahlzeiten zu konsumieren, um teilnahmeberechtigt zu sein. Das Einverständniserklärungsformular wird von einem Mitglied des Studienteams mit dem Probanden besprochen, und der Proband wird ermutigt, Fragen zu stellen, um sicherzustellen, dass er oder sie die Studie gut versteht. Wenn der Proband geeignet ist und der Teilnahme zustimmt, wird der Proband gebeten, die Einverständniserklärung zu unterschreiben, bevor ein studienspezifisches Verfahren durchgeführt wird, einschließlich der Randomisierung. Die Ergebnisse aller Screening-Tests werden vom Studienarzt/Prüfarzt anhand der Einschluss-/Ausschlusskriterien bewertet, um die Eignung des Probanden zu bestätigen. Bei berechtigten Personen wird kurz vor oder beim Check-in ein molekulardiagnostischer Test auf Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) mit schwerem akutem respiratorischem Syndrom durchgeführt.

Während der Studie werden Urin- und Blutproben für pharmakokinetische Bewertungen vor oder nach der Arzneimittel- oder Placebo-Verabreichung zu den folgenden Zeitpunkten durchgeführt:

• Urinproben werden über 24 h in separaten Sammelbehältern gesammelt. Die Entnahmezeiten erfolgen um 0 (Vordosierung), 3, 6, 9, 12, 15 und 24 h. Die Probanden werden angewiesen, ihre Blase zu jeder Entnahmezeit zu entleeren, und das Gesamtgewicht der Probe wird aufgezeichnet. Wenn eine Person ihre Blase zu einem außerplanmäßigen Zeitpunkt entleeren muss, werden die außerplanmäßigen Entleerungen gesammelt und das Gesamtgewicht der außerplanmäßigen Entleerung wird aufgezeichnet. Die außerplanmäßige Entleerungsprobe wird behandelt, analytisch analysiert und als Teil der geplanten Probenentnahme zur Bestimmung der kumulativen Mengen von NDMA, Ranitidin und DMA, die über 24 Stunden ausgeschieden werden, gemeldet.
• Plasmaproben werden 0 (vor der Dosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 11, 14 und 24 h nach der Dosis entnommen.

Die Probanden werden nach Abschluss aller Studienverfahren aus der Studie entlassen. Wenn ein Proband die Studie vorzeitig abbricht, werden alle für das Ende der Studie vorgesehenen Verfahren durchgeführt. Mahlzeiten (Zeitpunkt und Bestandteile), Aktivitätsniveau und Rahmenbedingungen in der Studienklinik werden an den Behandlungstagen so weit wie möglich standardisiert.