Estudio clínico para investigar la excreción urinaria de N-nitrosodimetilamina (NDMA) después de la administración de ranitidina

La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) se enteró de que algunos medicamentos con ranitidina, incluidos algunos productos comúnmente conocidos como el medicamento de marca Zantac, contienen una impureza de nitrosamina llamada N-nitrosodimetilamina (NDMA) en niveles bajos. La NDMA está clasificada como probable carcinógeno humano (una sustancia que podría causar cáncer) según los resultados de las pruebas de laboratorio. La NDMA es un contaminante ambiental conocido y se encuentra en el agua y los alimentos, incluidas las carnes, los productos lácteos y las verduras.

La FDA ha estado investigando la NDMA y otras impurezas de nitrosamina en medicamentos para la presión arterial y la insuficiencia cardíaca llamados bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARB) desde 2018. En el caso de los ARB, la FDA ha recomendado numerosos retiros del mercado al descubrir niveles inaceptables de nitrosaminas.

La FDA ha encontrado niveles de NDMA en el ingrediente farmacéutico activo de ranitidina y en medicamentos terminados que son similares a los niveles a los que esperaría estar expuesto si comiera alimentos comunes como carnes a la parrilla o ahumadas. La FDA ha solicitado la eliminación de todos los productos de ranitidina del mercado porque algunos productos de ranitidina tienen niveles de NDMA por encima de los límites aceptables (96 nanogramos por día o 0,32 partes por millón para 300 mg por día de ranitidina) y que los niveles de NDMA en ranitidina pueden aumentar a niveles inaceptables con el tiempo. Sin embargo, la FDA no ha retirado las aprobaciones de las solicitudes de nuevos medicamentos de ranitidina ni ha abreviado las solicitudes de nuevos medicamentos, y si una empresa puede demostrar, a través de datos científicos, que su producto de ranitidina es estable y que los niveles de NDMA no aumentan con el tiempo hasta niveles inseguros, la FDA puede considerar permitir que ese producto de ranitidina vuelva al mercado estadounidense. La ranitidina que se usará en este estudio se probó dos veces (con meses de diferencia) y demostró tener niveles estables de NDMA muy por debajo del límite diario aceptable. Cabe señalar que el riesgo de NDMA con ranitidina solo es relevante con la administración crónica prolongada, ya que en el límite aceptable, existe aproximadamente una posibilidad entre 100 000 de cáncer después de 70 años de exposición a ese nivel.

La FDA también ha realizado pruebas que simulan la formación potencial de NDMA a partir de ranitidina después de haber estado expuesta al ácido en el estómago con una dieta normal. Los resultados de estas pruebas indican que la NDMA no se forma en condiciones estomacales típicas. De manera similar, si la ranitidina se expone a un fluido del intestino delgado simulado, no se forma NDMA. Otros experimentos in vitro sugieren que una combinación de nitritos, como los que se encuentran en las carnes procesadas, y un ambiente ácido potencian la formación de NDMA. Por ese motivo, antes de solicitar la retirada del mercado de los productos con ranitidina, la FDA había aconsejado a los consumidores que deseaban seguir tomando estos medicamentos que consideraran limitar el consumo de alimentos que contienen nitritos.

Por separado, un estudio previo en 10 voluntarios sanos mostró que la administración de una dosis única de 150 mg de ranitidina se asoció con un aumento de ~400 veces en la NDMA urinaria excretada durante 24 h. Este nivel de aumento es sustancialmente mayor de lo que cabría esperar de las pruebas de laboratorio. Es necesaria una evaluación adicional para determinar si se produce NDMA a partir de la ranitidina en el cuerpo humano y en qué cantidad, y si los alimentos que contienen nitritos pueden potenciar la formación de NDMA in vivo.

ranitidina

La ranitidina es un medicamento de venta libre (OTC) y recetado. La ranitidina es un bloqueador de histamina-2 (H2), que disminuye la cantidad de ácido secretado por el estómago. La ranitidina de venta libre está aprobada para prevenir y aliviar la acidez estomacal asociada con la ingestión de ácido y la acidez estomacal, y la dosis aprobada es de hasta 150 mg dos veces al día. La ranitidina recetada está aprobada para múltiples indicaciones, incluido el tratamiento y la prevención de úlceras estomacales e intestinales y el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico, y el régimen de dosificación aprobado es de hasta 150 mg dos veces al día o 300 mg una vez al día.

Objetivo principal del estudio

1. Evaluar la excreción urinaria de NDMA en 24 horas después de la administración oral de ranitidina en comparación con placebo

Objetivos exploratorios del estudio

1. Evaluar la ranitidina, la NDMA y la dimetilamina (DMA) en plasma después de la administración oral de ranitidina en comparación con el placebo
2. Evaluar las cantidades de excreción urinaria durante 24 horas de ranitidina y DMA después de la administración oral de ranitidina en comparación con el placebo
3. Evaluar la excreción urinaria de 24 horas y la concentración plasmática de NDMA y DMA con la administración de comidas altas en nitrito/NDMA en comparación con comidas bajas en nitrito/NDMA

Diseño del estudio

Este es un estudio cruzado aleatorizado, controlado con placebo, de dosis única y de 4 períodos con 18 sujetos sanos. Los sujetos se registran el Día -2 y reciben los siguientes 4 tratamientos a partir del Día 1, con un día de lavado entre los días de tratamiento. Los tratamientos consisten en la administración oral de una dosis única de ranitidina (300 mg) o un placebo administrado a las 0 h. Todos los sujetos recibirán comidas bajas en nitrito/NDMA durante los dos primeros períodos del estudio y comidas altas en nitrito/NDMA durante los dos últimos períodos del estudio. Este pedido de comidas permitirá comprar un solo lote de artículos perecederos para diferentes comidas y simplificar la preparación y el servicio de comidas en el sitio de estudio. Los cuatro tratamientos son:

A. Ranitidina + comida baja en nitrito/NDMA;

B. Placebo + comida baja en nitrito/NDMA;

C. Ranitidina + comida rica en nitrito/NDMA;

D. Placebo + comida rica en nitrito/NDMA.

Los sujetos se presentarán en el sitio de estudio para la evaluación de los días -28 a -3 y luego regresarán al sitio el día -2 para las evaluaciones de referencia. Los sujetos recibirán tres comidas estandarizadas y un refrigerio por la noche por día a partir del día -1. A los sujetos se les servirán comidas de un menú preespecificado para el registro y para todos los días de lavado y tratamiento. Se indicará a los sujetos que terminen todas sus comidas en 25 minutos sin sobras. Los sujetos solo consumirán los alimentos que se les sirvan en las comidas y meriendas planificadas.

Se han desarrollado dos menús de día completo diferentes de comidas bajas en nitrito/NDMA y altas en nitrito/NDMA. Los detalles adicionales sobre las comidas se especificarán en el Plan de preparación de comidas. Las comidas serán idénticas para los tratamientos A y B (comida baja en nitrito/NDMA) del estudio y se servirá un conjunto separado de comidas idénticas bajas en nitrito/NDMA en los días de lavado previos al tratamiento. Del mismo modo, las comidas serán idénticas para los tratamientos C y D (comida con alto contenido de nitrito/NDMA) y se servirá un conjunto separado de comidas idénticas con alto contenido de nitrito/NDMA en los días de lavado previos al tratamiento. La última comida del Día -1, Día 2, Día 4 y Día 6 debe administrarse aproximadamente a las 18:00 para permitir un ayuno de al menos 12 horas antes de la dosificación. Fuera de los horarios de las comidas, los sujetos recibirán agua destilada para beber durante todo el estudio.

En los días de tratamiento del estudio, la primera comida se proporcionará en el momento de la dosificación. Se indicará a los sujetos que traguen el medicamento con aproximadamente 250 ml de agua destilada a temperatura ambiente y que comiencen a comer un minuto después de la dosificación. Los sujetos deben comer cada comida en su totalidad durante el estudio. Si la comida no se termina, se debe registrar el motivo, junto con lo que no se comió, y se debe tomar una fotografía de la comida restante.

Antes y después de la administración del fármaco del estudio o del placebo el Día 1, los sujetos se someterán a evaluaciones tal como se describe en el Programa de eventos. Habrá un día de lavado entre períodos. Los participantes estarán confinados en la clínica del estudio desde el Día -2 hasta la mañana del Día 8.

Durante la visita de selección, se revisarán los criterios de inclusión y exclusión para garantizar que el sujeto sea elegible para el estudio. A los sujetos se les mostrarán los menús bajos y altos en nitrito/NDMA y se les informará que cada comida del menú debe terminarse en su totalidad. El sujeto debe aceptar consumir todas las comidas planificadas para ser elegible para participar. El formulario de consentimiento informado será revisado con el sujeto por un miembro del equipo del estudio y se alentará al sujeto a hacer preguntas para asegurarse de que comprende bien el estudio. Si el sujeto es elegible y acepta participar, se le pedirá que firme el formulario de consentimiento informado antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio, incluida la aleatorización. Los resultados de todas las pruebas de detección serán evaluados por el médico/investigador del estudio frente a los criterios de inclusión/exclusión para confirmar la elegibilidad del sujeto. Para los sujetos elegibles, se realizará una prueba de diagnóstico molecular para el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) justo antes o en el momento del check-in.

Durante el estudio, se obtendrán muestras de orina y sangre para evaluaciones farmacocinéticas antes o después de la administración del fármaco o el placebo en los siguientes momentos:

• Las muestras de orina se recogerán utilizando recipientes de recogida separada durante 24 h. Los tiempos de recolección ocurrirán a las 0 (antes de la dosis), 3, 6, 9, 12, 15 y 24 h. Se indicará a los sujetos que vacíen la vejiga en cada momento de recolección y se registrará el peso total de la muestra. Si un sujeto debe evacuar la vejiga en un momento no programado, se recogerán las evacuaciones no programadas y se registrará el peso total de las evacuaciones no programadas. La muestra de evacuación no programada se tratará, analizará analíticamente y se informará como parte de la recolección de muestras programada para determinar las cantidades acumuladas de NDMA, ranitidina y DMA excretadas durante 24 h.
• Las muestras de plasma se recogerán a las 0 (antes de la dosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 11, 14 y 24 h después de la dosis.

Los sujetos serán dados de alta del estudio después de completar todos los procedimientos del estudio. Si un sujeto interrumpe el estudio prematuramente, se realizarán todos los procedimientos programados para el final del estudio. Las comidas (horario y componentes), los niveles de actividad y las condiciones generales en la clínica del estudio se estandarizarán en la medida de lo posible en los días de tratamiento.